Leversygdom i graviditeten Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Bilag Målgrupper og anvendelsesområde Instruksens formål er at udrede og diagnosticere gravide med påvirket leverbiokemi. Instruksen målgruppe er behandlende læger ansat i Gastroenheden, Medicinsk Gastroenterologi/Hepatologi Hvidovre Hospital. Definitioner Præeklampsi: Hypertension efter 20 gestationsuger, ledsaget af proteinuri. Eklampsi: Tonisk klonisk universelt krampeanfald hos en person med præeklampsi. Fremgangsmåde I Baggrund II Normale fysiologiske og biokemiske forandringer under graviditeten III Graviditetsbetinget leversygdom IV Debut af leversygdom under graviditet V Anbefalet udredning I Baggrund Abnorm leverbiokemi under graviditeten kan overordnet skyldes fysiologiske forandringer, graviditetsbetinget leversygdom, debut af leversygdom under graviditet og kan desuden forekomme hos gravide med kendt, underliggende leversygdom. Graviditetsbetinget leversygdom ses hos 3% af alle gravide, og er således langt den hyppigste årsag til påvirket leverbiokemi hos gravide. II Normale fysiologiske og biokemiske forandringer under graviditeten Fysiologiske forandringer under graviditeten kan give kliniske symptomer og biokemiske forandringer, som kan ligne leversygdom. Palmart erytem og multiple spider naevi ses hos op mod 70% og esophagus-varicer ses hos op mod 50% (varicerne er små og uden klinisk betydning) Basisk fosfatase stiger i 3.trimester pga. øget produktion fra placenta samt knogleudvikling hos fosteret, alfa-føto-protein stiger i løbet af graviditeten pga. produktion heraf i den føtale lever. Albumin er lavere under hele graviditeten som følge af let fysiologisk inflammation samt pga. fortynding i et øget blodvolumen. ###TABEL_1### ###TABEL_2### ###TABEL_3### III Graviditetsbetinget leversygdom Graviditetsbetinget leversygdom er en komplikation til selve graviditeten og ses derfor udelukkende hos gravide. Behandlingen af graviditetsbetinget leversygdom foregår i et tæt samarbejde imellem obstetriker og hepatolog. Ved behov for indlæggelse vil den vanligvis være på obstetrisk afdeling. Graviditetsbetinget leversygdom omfatter 5 kliniske tilstande med karakteristisk debut i relation til gravidtetens udvikling: - Hyperemesis gravidarum - Graviditetsbetinget intrahepatisk kolestase - præ-eklampsi - HELPP-syndrom - Akut gul leveratrofi (acute fatty liver of pregnancy = AFLP) OBS: VED MISTANKE OM DE 3 SIDSTNÆVNTE, BØR PATIENTEN KONFERERES MED HEPATOLOGISK BV RH. Graviditetsbetinget leversygdom kan inddeles ud fra typisk debuttidspunkt, samt ud fra relation til eklampsi. ###TABEL_4### hyperemesis gravidarum Svær kvalme og opkastning, som forårsager dehydrering, ketose og vægttab >5%. Årsagen er ukendt, men tilstanden er relateret til højt s-hCG og forekommer derfor hyppigst i 8.-12.uge samt i flerfoldsgraviditeter og ved mola. HG forekommer i ca. 0,1-1% af alle graviditeter. Hos 50% af de indlæggelseskrævende patienter med HG ses en solitær ALAT/ASAT-forhøjelse, som forsvinder ved behandling (rehydrering og ernæring) uden at forårsage varig leverskade. Der er høj recidiv-risiko i efterfølgende graviditeter. Lokal VIP: Hyperemesis gravidarum Graviditetsbetinget intrahepatisk cholestase (ICP) Hudkløe ledsaget af forhøjet ALAT > 45U/L og/eller forhøjede plasma-galdesalte >10µmol/L som persisterer gennem resten af graviditeten og svinder spontant indenfor 6 uger efter forløsning. Basisk fosfatase og bilirubin kan være moderat forhøjede. Debuterer oftest i starten af 3. trimester, men kan forekomme i både 1. og 2. trimester. ICP er ufarligt for den gravide, men er forbundet med øget føtal risiko i.f.a. præmaturitet og asfyksi ved plasma-galdesalte > 40 mikromol/L. Den føtale risiko stiger med stigende galdesalte. Behandlingen består af ursodeoxycholsyre (UDCA), som sænker maternel og føtalt galdesyreniveau, hvorved hudkløen mindskes. Evidensen for bedring af føtal risiko er usikker og gravide med ICP skal følges i obstetrisk regi hvor evt. igangsætning af fødsel kan planlægges ud fra risikovurdering. Der er høj recidivrisiko i efterfølgende graviditeter samt risiko for kolestatisk leverpåvirkning v. brug af p-piller. Ved manglende effekt af UDCA, bør eventuel supplerende behandling drøftes med hepatolog. Rifampicin i kombination med UDCA bedrer kløe og biokemi hos 1/3 af de gravide, der ikke responderer på UDCA alene. Rifampicin er sikkert at bruge i 3. Trimester. Cholestyramin har i små studier vist effekt på hudkløe, men nedsætter absorption af UDCA samt af vitamin-K, hvilket teoretisk kan øge den føtale risiko. Steroid har ingen effekt på symptomer eller biokemi, hvorfor brugen bør reserveres til lungemodning. Lokal VIP: Kløe, Graviditetsbetinget intrahepatisk kolestase, Leverbetinget graviditetskløe Præ-eklampsi Præ-eklampsi er gestationel hypertension ledsaget af nyopstået proteinuri og/eller tegn på organ-dysfunktion. Debut fra 20. uge frem til 4 uger efter forløsning. Leverpåvirkning ses hos ca. 20% og oftest som ALAT-forhøjelse x 2 over øvre normalgrænse evt. ledsaget af ømhed under hø. kurvatur. Leverpåvirkningen kræver ikke specifik behandling, men indikerer svær præ-eklampsi. Behandling foregår i obstetrisk regi og indebærer, ved svær præ-eklampsi, oftest forløsning indenfor få døgn. lokal VIP: Præeklampsi og eklampsi HELPP-syndrom Et syndrom med hæmolyse, forhøjede leverenzymer og trombocytopeni (Haemolysis, Elevated Liver Enzymes and Low Platelet Count). HELLP er en sjælden komplikation til eller en variant af svær præ-eklampsi, og kan således optræde både med og uden præ-eklampsi. Hyppigst debut mellem uge 27 og 36, 25% debuterer post-partum. Behandlingen foregår i obstetrisk regi og består grundlæggende i stabilisering og forløsning for at undgå komplikationer i.f.a. nyresvigt, intracerebral blødning, leverinfarkt- og –hæmatomer. lokal VIP: Helpp-syndromet Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP)/akut gul leveratrofi AFLP er en sjælden, men livstruende obstetrisk sygdom, der kan føre til maternel og føtal død på baggrund af maternelt leversvigt sekundært til mikrovesikulær steatose. Debuterer oftest efter uge 30. Klinisk debuterer AFLP ofte som de øvrige graviditetsbetingede leversygdomme med kvalme, opkastninger og smerter under hø. kurvatur. Biokemisk adskiller AFLP sig ved forekomsten af ikke blot ALAT-forhøjelse (ofte betydelig), men også tegn til leversvigt med hyperbilirubinæmi, forhøjet INR, senere hypoglykæmi samt forhøjet ammonium og laktat samt udvikling af nyresvigt. Klinisk adskiller AFLP sig i øvrigt med tilstedeværelse af ascites og encefalopati ved svær sygdom. Swansea-kriterierne er udarbejdet med henblik på at understøtte diagnosticering af AFLP, men er mest nøjagtige ved alvorlig, fremskreden sygdom og har ikke vist at give diagnosen hurtigere. AFLP kan desuden optræde samtidig med eller som overlapssyndrom med de øvrige graviditetsbetingede leversygdomme, hvilket kan vanskeliggøre brugen af Swansea-kriterierne samt generel diagnosticering yderligere. Behandlingen er ligesom øvrige præ-eklampsi-relaterede leversygdomme forløsning og understøttende behandling. Ved AFLP kan der dog tilkomme hypoglykæmi og akut leversvigt med behov for specialiseret intensiv behandling, hvorfor tidlig diagnose er vigtig. ###TABEL_5### ###TABEL_6### IV Debut af leversygdom under graviditet Alle gravide i DK tilbydes screening for Hepatitis B ved første graviditetsundersøgelse, da smitte kan overføres fra mor til barn intrauterint samt under fødslen. Risiko for smitte reduceres betydeligt hvis den nyfødte får immunoglobulin og opstarter vaccination mod hepatitis B umiddelbart efter fødslen. Der screenes ikke rutinemæssigt for de øvrige virale hepatitter. Forløbet af akut hepatitis A,B og D er generelt den samme som hos ikke-gravide, og påvirker overordnet ikke komplikationsraten. Hepatitis A i 2. og 3. trimester øger dog muligvis fødselskomplikations-raten. Hepatitis E er relativt sjælden i Vesten, men endemisk i store dele af Asien, Afrika og Central Amerika hvor fulminant hepatitis i 3. semester er forbundet med høj dødelighed (op til 25%) Primær infektion eller re-aktivering af tidligere CMV-virus hos gravide kan forårsage kongenit CMV. Symptomer på CMV-virus hos immunkompetente er mononukleose-lignende med feber, træthed, halssmerter, universel lymfeknudesvulst samt påvirket leverbiokemi. 10% af nyfødte med kongenit CMV udvikler symptomer og/eller misdannelser hvoraf høretab er det hyppigste. Gravide med mononukleose-symptomer bør derfor udredes for CMV, da tidlig behandling af børn med kongenit CMV er mulig, men behandlingsvinduet lille. Der findes ingen vaccine. Galdestens-sygdom Der er øget forekomst af galdesten hos gravide, hvilket er betinget af nedsat tømning af galdeblæren samt ændring af galdens sammensætning. Forekomsten af symptomatisk galdeblæresygdom hos gravide er dog ganske lav 0.1-0.3% og afviger ikke klinisk fra galdestenssygdom hos ikke-gravide. Tromboembolisk sygdom Under graviditet, fødsel samt i efterfødselsperioden ændres produktionen af koagulationsfaktorer i retning af hyperkoagulabilitet og øget tromboseberedskab medførende en overordnet 5 gange øget risiko for venøs trombotisk sygdom ift. raske ikke-gravide. Budd-Chiaris syndrom er en sjældent forekommende tilstand med okklusion af leverens venøse afløb (incidens 0,8/mio. Skandinavien). Ved Budd-Chiari ses næsten altid mindst én risikofaktor for øget trombose-udvikling, hvorfor diagnosen skal overvejes hos gravide og puerpurale med relevante symptomer (højresidige øvre abdominalsmerter, icterus og ofte ascites) V Anbefalet udredning ###TABEL_7### Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy. Updates in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Pregnancy and Liverdisase Liver Disease in Pregnancy Bilag