Levertransplantation Immunsuppression
Baggrund
En optimal immunsuppression er helt central I forbindelse med allogen levertransplantation (LTx).
Den optimale medicinering tillader accept af den “fremmede” graft med så lidt suppression af recipientens systemiske immunitet. Uden sufficient immunsuppression vil der intræde cellulær rejektion, som er en kompliceret proces involverende: alloantigen genkendelse/antigen præsentation, T-celle aktivering, klonal ekspansion, og graft inflammation.
Transplatationsprogrammet på afdeling C anvender som udgangspunkt en 3-stof behandling med medikamenter, som inhiberer forskellige dele af T-cellens aktiveringskaskade for at opnå sufficient immunsuppressiv effekt ved så lav dosering som muligt, for derved at kunne minimere bivirkninger, som udgør et betydeligt problem.
I litteraturen skelnes ofte mellem
1) induktionsterapi – oftest IL-2 receptor antistoffer eller anti-T-celle antistoffer og
2) vedligeholdelsesterapi – primært calcinurininhibitorer (Tacrolimus, Cyclosporin), steroider og purin/DNA syntese hæmmere (f.eks MMF).
United Network of Organ Sharing database (UNOS) har for nyligt rapporteret at 97% af LTx patienter behandles med calcinurininhibitorer, 90% modtager steroider, 48% modtager MMF og kun 18% får induktionsterapi. Disse stoffer er også helt centrale i behandlingen på afd C. Nedenfor er anført 3 hovedprotokoller, som anvendes som udgangspunkt for behandlingen af forskellige patientgrupper.
Immunsuppression af den levertransplanterede patient er en specialistopgave, og det er den vagthavende levertransplantationskirurg, som har ansvaret for denne behandling.
Calcinurininhibitorer (CNI)
Vigtigheden af CNI understreges af at 1-års overlevelsen efter LTx steg fra 26 til 70% det første år efter introduktionen af Cyclosprin A (CsA).
Csa og tacrolimus er calcineurin inhibitorer som binder sig til immunophiliner (cyclophilin og FK bindende protein), hvorefter komplekset bindes til- og derved hæmmer calcineurin.
Csa og tacrolimus dephosphorylerer en række transkriptions faktorer (f.eks nuclear factor of activated T cells (NF-AT)) som findes I promoter regioner for IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IFN gamma, og TNF-alpha. CNI påvirker derfor primært T-celle aktivering, især ved hæmning af aktiverede lymfocytter I G0 og G1 fasen.
Bivirkninger ned CNI er hypertension, nefrotoksicitet, neurotoksicitet, og lipid abnormaliteter, som medfører øget risiko for kardiovaskulære komplikationer. Gingival hyperplasia og hirsutisme er mest associret med CsA, mens diabetes er mere hyppig ved tacrolimus.
Tacrolimus (Prograf, FK506, Astellas Pharmaceuticals) er udvundet fra svampen Streptomyces Tsukabaensis og blev godkendt til anvendelse ved levertransplantation i 1994.
Tacrolimus er 100 gange mere potent end CsA. Oral bioavailabilitet varierer mellem 5–67%, med hurtigst optagelse under faste. Især fede måltider kan reducere peak koncentration med op til 77% og AUC med op til 37%.
Halveringstiden er 31,9 til 48,1 time med 99% proteinbinding. Tacrolimus metaboliseres ved cytochrom CYP-450 3A4 systemet og mindre end 1% udskilles uomdannet med urinen.
Tacrolimus er førstevalg til immunsuppression ved LTx på afdeling C baseret på en lidt lavere frekvens af rejektion, graft og død til gengæld for en øget frekvens af diabetes.
Cyclosporin (Neoral, Novartis) er udvundet fra svampen Tolypocladium inflatum i 1972, og blev godkendt til LTx i 1982. CsA optages i jejunum og transporteres via det lymfatiske system. Csa kan i sjældne tilfælde administreres intravenøst I en dosis svarende til 30% af den orale. Peak koncentration i blod og plasma nåes efter 3,5 time. CsA har en halveringstid på ca 18 timer (10-27), med primær biliær ekskretion og kun 6% udskildt via urinen.
CsA anvendes primært til IDDM patienter, evt til HCV patienter planlagt til sekundær antiviral terapi og som alternativ til Prograf ved observerede bivirkninger.
Corticosteroider (CS) er det mest anvendte non-CNI immunosuppressivum ved LTx. Indtil påvisningen af CNI var CS den helt centrale droge. På afd C anvendes CS som supplement til CNI med forholdsvis hurtig nedtrapning/udtrapning afhængig af recipientens diagnose.
Derudover anvendes CS som førstevalg ved rejektioner.
Mycophenolat Mofetil (MMF) er en morpholinoetyl ester som produceres af svampen Penicillum. MMF har cytostatisk effekt på lymfocytter ved at hæmme både mitogen- og alloantigen induceret stimulation. Derudover hæmmer MMF rekruttering af leukocytter til inflammatoriske områder.
MMF findes som 2 produkter som begge anvendes på afdeling C, som supplement til CNI:
Primært anvendes Cell-Cept fra Roche og alternativt (særligt ved abdominalsmerter) en enterisk coated Myfortic fra Novartis.
Immunmodulerende antistoffer
Findes både som monoklonale og polyklonale produkter. I de første år anvendtes ofte depleterende anti-lymfocyt antitoffer (anti-CD3/OKT3 eller ATG), men det anvendes idag sjældent tilfælde af behandlingsrefraktær rejektion.
Anti-IL-2 receptor antistoffet basiliximab (Simulect, Novartis) er et chimert IgG1 antistof som anvnedes intermitterende mhp CNI besparende regime af hensyn til nyrefunktionen.
Protokoller for administration af immunosuppression efter levertransplantation
1.1 Standard
1.2 Recipienter med insulinkrævende diabetes og recipienter med hepatitis C
1.3 Recipienter med GFR under 70 ml/min
1.1 Standard levertransplantation
1.1.1 Prograf
1.1.2 Cell-cept eller Myfortic
1.2.3 Prednisolon
1.1.1 Prograf ved standard transplantation
Prograf (tacrolimus) gives 2 gange dagligt. Påbegyndes straks efter transplantation.
Administreres kl. 8 og kl. 20. Gives ALTID peroralt. Kan pt. ikke selv tage medicinen gives den som mixtur i ventrikelsonde. Intravenøs indgift må aldrig forekomme pga. risiko for akut nyrepåvirkning.
Initial dosering er 0,15 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser.
Herefter justeres dosis efter blodkoncentration denne bestemmes om morgenen (dalværdi) ved blodprøve, som tages umiddelbart inden medicinen indtages kl. 8.
Der tilstræbes følgende blodkoncentrationer:
0-1 måned 10-12 ng/ml
1-3 måned 8-10 ng/ml
3-6 måned 7-9 ng/ml
6 – 12 måned 6-8 ng/ml
Efter 1 år: 4-6 ng/ml
1.1.2 Cell-cept ved standard transplantation
Cell-cept gives 2 gange dagligt, kl 8 og kl 20. Normal dosis er 1000 mg x 2.
Første dosis gives sammen med første dosis Prograf. Cell-cept kan gives intravenøst ved behov, da i samme dosis.
Ved lettere knoglemarvspåvirkning (husk at trombocytter ikke kan anvendes til vurdering af KM i den tidlige fase efter LTx) halveres dosis (500 mg x 2), og ved sværere knoglemarvspåvirkning pauseres indgift. Når knoglemarvsfunktionen er genoprettet påbegyndes indgift i halv dosis i ca 1 uge. Ved fortsat god knoglemarvsfunktion øges dosis til 1000 mg x 2.
Myfortic virker fuldstændig som Cell-cept. Med hensyn til dosis svarer 500 mg Cell-cept til 360 mg Myfortic. Myfortic optages mere distalt i tarmsystemet og har derfor færre gastro-intestinale bivirkninger.
1.1.3 Prednisolon ved standard transplantation
Intraoperativt gives 1000 mg i den anhepatiske fase. Hvis reperfusion af leveren sker inden kl. 12 gives 100 mg prednisolon kl 20. Herefter doseres efter følgende skema:
Dag 1: 100 mg x 2
Dag 2: 75 mg x 2
Dag 3: 50 mg x 2
Dag 4: 30 mg x 2
Dag 5: 20 mg x 2
Dag 6 – 1 måned: 20 mg x 1
1 – 2 måneder 15 mg x 1
2 – 3 måneder 10 mg x 1
3 – 6 måneder: 7,5 mg
6 – 12 måneder 5 mg
Herefter seponeres prednisolon med mindre det specifikt angives at steroid ikke skal seponeres. Det kan skyldes grundsygdom f. eks. PBC, PSC eller autoimmun hepatitis. Kan også skyldes immunologiske forhold f. eks gentagne eller sene (efter 1 måned) rejektioner. Endelig kan ønsket om at reducere dosis i Prograf eller Cell-cept pga bivikninger gøre, at steroid ikke seponeres.
1.2 Patienter med insulinkrævende diabetes og patienter med Hepatitis C
Patienter med insulinkrævende diabetes behandles med Neoral (CsA) i stedet for Prograf. Begge stoffer har en diabetogen effekt, men denne er mest udtalt ved anvendelse af prograf.
Patienter med hepatitis c behandles med Neoral i stedet for Prograf da flere undersøgelse har vist bedre overlevelse ved anvendelse af neoral frem for Prograf. Det er også eksperimentelt vist at
CsA i sig selv har en anti-viral effekt. Patienter med insulinkrævende diabetes og patienter med Hepatitis C behandles med cell-cept/myfortic og prednisolon på samme måde som ved
standard levertransplantation.
Neoral (CsA) gives 2 gange dagligt. Påbegyndes straks efter transplantation.Administreres kl. 8 og kl. 20. Gives ALTID peroralt. 
Kan pt. ikke selv tage medicinen gives den som mixtur i ventrikelsonde. Intravenøs indgift må aldrig forekomme pga. risiko for akut nyrepåvirkning.
Initial dosering er 8 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. 
Herefter justeres dosis efter blodkoncentration denne bestemmes om morgenen ved blodprøve, som tages umiddelbart inden medicinen indtages kl. 8.
Der tilstræbes følgende blodkoncentrationer:
0-2 måned 250 -300 ng/ml
1-3 måned 200 - 250 ng/ml
3-6 måned 175 - 225 ng/ml
6 – 12 måned 150 -200 ng/ml
Efter 1 år: 100 - 150 ng/ml
1.2.1 Cell-cept ved ved patienter med diabetes mellitus
Cell-cept gives 2 gange dagligt, kl 8 og kl 20. Normal dosis er 1000 mg x 2.
Første dosis gives sammen med første dosis Prograf. Cell-cept kan gives intravenøst ved behov, da i samme dosis.
Ved lettere knoglemarvspåvirkning halveres dosis (500 mg x 2)og ved sværere knoglemarvspåvirkning pauseres indgift. Når knoglemarvsfunktionen er genoprettet påbegyndes indgift i halv dosis i ca 1 uge. Ved fortsat god knoglemarvsfunktion øges dosis til 1000 mg x 2.
Myfortic virker fuldstændig som Cell-cept. Med hensyn til dosis svarer 500 mg Cell-cept til 360 mg Myfortic. Myfortic optages mere distalt i tarmsystemet og har derfor færre gastro-intestinale bivirkninger. 
1.2.3 Prednisolon ved patienter med diabetes mellitus
Intraoperativt gives 1000 mg i den anhepatiske fase. Hvis reperfusion af leveren sker inden kl. 12 gives 100 mg prednisolon kl 20. Herefter doseres efter følgende skema:
Dag 1: 100 mg x 2
Dag 2: 75 mg x 2
Dag 3: 50 mg x 2 
Dag 4: 30 mg x 2
Dag 5: 20 mg x 2
Dag 6 – 1 måned: 20 mg x 1
1 – 2 måneder 15 mg x 1
2 – 3 måneder 10 mg x 1
3 – 6 måneder: 7,5 mg
6 – 12 måneder 5 mg
Herefter seponeres prednisolon med mindre det specifikt angives at steroid ikke skal seponeres. Det kan skyldes grundsygdom f. eks. PBC, PSC eller autoimmun hepatitis. Kan også skyldes immunologiske forhold f. eks gentagne eller sene (efter 1 måned) rejektioner. Endelig kan ønsket om at reducere dosis i Prograf eller Cell-cept pga bivikninger gøre at steroid ikke seponeres.
1.3 Patienter med påvirket nyrefunktion (GFR mindre end 70 ml/min)
Alle patienter får som led i udredningen før levertransplantation foretaget en måling af GFR. Er denne under 70 ml/min skal patienterne ikke have immunsuppression som ved standard transplantation. De 2 væsentlige ændringer er 
1) at Prograf (eller Neoral) først påbegyndes dag 5.
2) der gives induktion med Simulect (Basiliximab), som er et CD-25 antistof. 
1.3.1 Simulect
Der gives 2 doser hver a 20 mg, som gives iv og altid i CVK.
Første dosis gives inden for 2 timer forud for transplantationen.
Anden dosis gives 4. postoperative dag.
1.3.2 Prograf 
Der tilstræbes følgende blodkoncentrationer:
6. dag – 3 måned 6 - 8 ng/ml
3-6 måned 5 - 7 ng/ml
6 – 12 måned 4 - 6 ng/ml
Efter 1 år: 3 - 5 ng/ml
1.3.3 Cell-cept/Myfortic ved patienter med påvirket nyrefunktion
Cell-cept gives 2 gange dagligt, kl 8 og kl 20. Normal dosis er 1000 mg x 2.
Første dosis gives sammen med første dosis Prograf. Cell-cept kan gives intravenøst ved behov, da i samme dosis.
Ved lettere knoglemarvspåvirkning halveres dosis (500 mg x 2)og ved sværere knoglemarvspåvirkning pauseres indgift. Når knoglemarvsfunktionen er genoprettet påbegyndes indgift i halv dosis i ca 1 uge. Ved fortsat god knoglemarvsfunktion øges dosis til 1000 mg x 2.
Myfortic virker fuldstændig som Cell-cept. Med hensyn til dosis svarer 500 mg Cell-cept til 360 mg Myfortic. Myfortic optages mere distalt i tarmsystemet og har derfor færre gastro-intestinale bivirkninger.
1.4.4 Prednisolon
Prednisolon ved patienter med påvirket nyrefunktion
Intraoperativt gives 1000 mg i den anhepatiske fase. Hvis reperfusion af leveren sker inden kl. 12 gives 100 mg prednisolon kl 20. Herefter doseres efter følgende skema:
Dag 1: 100 mg x 2
Dag 2: 75 mg x 2
Dag 3: 50 mg x 2 
Dag 4: 30 mg x 2
Dag 5: 20 mg x 2
Dag 6 – 1 måned: 20 mg x 1
1 – 2 måneder 15 mg x 1
2 – 3 måneder 10 mg x 1
3 – 6 måneder: 7,5 mg
6 – 12 måneder 5 mg x 1
Herefter seponeres prednisolon med mindre det specifikt angives, at steroid ikke skal seponeres. Det kan skyldes grundsygdom f. eks. PBC, PSC eller autoimmun hepatitis. Kan også skyldes immunologiske forhold f. eks gentagne eller sene (efter 1 måned) rejektioner. Endelig kan ønsket om at reducere dosis i Prograf eller Cell-cept pga bivikninger gøre, at steroid ikke seponeres.