Infektionsmedicin - Rabies; pre- og postexposure profylakse

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde
Målgruppe: Personalet ved Afdeling for Infektionssygdomme.
Anvendelsesområde: Patienter i Afdeling for Infektionssygdomme med mistænkt/konstateret rabies.
Nedenstående retningslinjer er adapteret fra Statens Seruminstitut:https://www.ssi.dk/vaccinationer/post-eksposure/rabiesprofylakse, 
der senest er redigeret 5. april 2019

Definitioner
Rabies skyldes infektion med et virus (rabiesvirus), som overføres ved penetrerende bid fra smittede dyr eller i sjældne tilfælde ved direkte kontakt mellem inficeret spyt og slimhinder eller sår.
Den klassiske (sylvatiske) rabies kan forekomme hos pattedyr som hund, vaskebjørn, kat, abe eller ræv samt visse flagermus i Amerika. Denne type rabies er ikke set blandt dyr i Danmark siden 1982, hvor den blev konstateret hos en ko i Sønderjylland, der formentlig var bidt af en ræv fra Tyskland. Klassisk rabies er i det hele taget sjælden i vores del af Europa. Den ses dog i sjældne tilfælde hos ulovligt importerede, uvaccinerede dyr.
I Danmark forekommer rabies kun hos flagermus, og da som European Bat Lyssa Virus (EBLV). Flagermus kan være inficeret med rabies uden at have tegn på sygdom. Da kun et mindre antal flagermus undersøges hvert år, er prævalensen blandt flagermus ikke kendt. Hvor stor risikoen for, at en flagermus er inficeret, kan ikke estimeres. Der må dog formodes at være en risiko, og ethvert bid af flagermus bør føre til undersøgelse af flagermusen, og profylaktisk behandling af den person, der er bidt.
Der er beskrevet få tilfælde af EBLV hos får i Danmark. Det er muligt, at flagermus kan overføre EBLV til andre dyr, men der er ikke i videnskabelig litteratur beskrevet overførsel af EBLV til mennesker fra andre dyr end flagermus.
Rabies hos mennesker er ikke beskrevet i Danmark i det 20. århundrede. I Grønland var det seneste tilfælde af human rabies i 1960 hos en kvinde bidt af en slædehund, der sandsynligvis var bidt af en ræv.
Det skønnes, at omkring 35.000-40.000 mennesker dør af rabies om året, stort set alle i udviklingslande i Afrika og Asien samt i mindre grad i det tidligere Sovjetunionen og Sydamerika. Hundebid er årsag til 99 % af humane tilfælde af rabies.
Både katte og hunde udskiller rabiesvirus gennem deres spyt i slutfasen af sygdommen. I denne periode er det højst utænkeligt, at hunden eller katten har normal adfærd. Hvis dyret opfører sig normalt i 10 dage efter bidepisoden kan man være sikker på, at det ikke havde rabies på bidtidspunktet.
Public Health England viser på deres hjemmeside størrelsesordenen af risiko i de enkelte lande.
Flere organisationer udgiver oversigter over rabiestilfælde i blandt andet Europa, Latinamerika og Afrika.
Symptomerne på rabies begynder sædvanligvis 60-90 dage efter smitte, men der er stor variation fra få dage og op til mere end et år, afhængig af bidstedets afstand fra centralnervesystemet og mængden af virus, der inokuleres. Symptomerne er hovedpine, feber, utilpashed og føleforstyrrelser omkring bidstedet. Som noget specielt kan patienterne udvikle markant følsomhed for luft (aerofobi) og vand (hydrofobi). 
Hos to tredjedele udvikles muskellammelser, ofte med krampe i synkemusklerne. Hos den sidste tredjedel opstår lammelse af arme, ben og respirationsmuskulaturen. Patienterne er ved fuld bevidsthed. På det tidspunkt, symptomer opstår, er dødeligheden 100%, uanset behandling.

Fremgangsmåde ved præ- og posteksposure profylakse
Læger på Afdeling for Infektionssygdomme kommer sædvanligvis i kontakt med patienter/personer, der enten er bidt af dyr, sædvanligvis i udlandet, og dermed muligvis skal have post-exposure-profylakse (PEP), eller personer der skal vaccineres mod rabies før en rejse (pre-exposure profylakse, PrEP).
Indikationen for post-exposureprofylakse stilles sædvanligvis af den vagthavende på Statens Serum Institut, der i givet fald udleverer vaccine og/eller humant rabies immunglobulin (se nedenfor under Ansvar og organisering).

Post-Exposure Profylakse, PEP
PEP består af grundig sårrensning, vaccination samt (i visse tilfælde) HRIG.
Der er afgørende forskel på PEP afhængigt af, om man i forvejen er rabiesvaccineret (Prep) eller ej. Hvis man ikke er vaccineret på forhånd, skal man efter relevant eksposition have en fuld serie vacciner på 4 doser (se Vaccination, senere) + evt. HRIG. Hvis man er fuldt vaccineret på forhånd, skal man kun have 2 vacciner og ikke HRIG (se Tidligere vaccinerede).
Indikation for PEP
I Danmark er bid fra flagermus normalt den eneste indikation for profylaktisk behandling mod rabies. 
I andre dele af verden hvor rabies er endemisk er profylaktisk behandling mod rabies relevant ved penetrerende bid fra et muligt rabiesinficeret dyr samt ved direkte kontakt mellem muligt inficeret spyt og slimhinder eller sår. Over 99% af humane rabiestilfælde skyldes hundebid. For oversigt over rabies post-exposure profylakse i Danmark se Epinyt Uge 6, 2019 https://www.ssi.dk/aktuelt/nyhedsbreve/epi-nyt/2019/uge-6---2019

Vaccination
I Danmark gives PEP som et intramuskulært fire-dosis-program med rabiesvaccination dag 0, 3, 7 og mellem dag 14 og 28 (Essen-programmet). Intervallet mellem de første to vaccinationer skal som hovedregel overholdes, men den tredje vaccine kan udskydes et par dage, uden at det forringer den beskyttende effekt. Hvis tredje vaccination flyttes til fx dag 9, skal fjerde vaccination ligeledes flyttes frem, således at intervallet på 14 til 28 dage mellem tredje og fjerde vaccination overholdes.
Flere steder i udlandet anvendes Zagreb-programmet, som består af to vacciner dag 0 samt én vaccine på hver af dagene 7 og 21.
Der anvendes de samme vacciner, uanset om vaccinen gives efter eksponering (post-exposure profylakse, PEP) eller før eksponering (pre-exposure profylakse, PrEP). Det er uproblematisk at vaccinere videre med en anden rabiesvaccine end den, der er påbegyndt med.
Visse steder i udlandet anvendes også et intradermalt (i.d.) program bestående af to intradermale injektioner på 0,1 ml givet samtidig henholdsvis dag 0, 3 og 7. Herved reduceres vaccinemængden, som ved den i de i DK anvendte vacciner er 1 ml til de intramuskulære vaccinationer.
Såfremt en person har påbegyndt et intradermalt program, og det ikke er afsluttet, færdigvaccineres vedkommende efter det intramuskulære program, dvs. dag 0, 3, 7 og mellem dag 14 og dag 28. Det er således ikke nødvendigt at begynde forfra, hvis der ændres administrationsmåde fra i.d. til i.m.

Tidligere vaccinerede
Personer, der eksponeres for rabies, og som tidligere er pre- eller post-exposure vaccineret vaccineres dag 0 og 3, dvs. i alt to doser. Disse personer skal ikke have HRIG.
Personer, der kun har fået én vaccination (PrEP eller PEP) betragtes som uvaccinerede og vaccineres færdig med fire doser samt HRIG.
Immunsupprimerede personer, der udsættes for mulig eksponering for rabies, skal behandles med fuld PEP, inklusive HRIG. Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Gravide
Rabiesvacciner er sikre og effektive ved brug under graviditet, og må aldrig fravælges ved mistanke om eksposition.

Humant rabies immunglobulin (HRIG)
HRIG giver beskyttelse mod infektion ved at eliminere virus i såret indtil den beskyttende effekt af vaccinerne opnås 7 dage efter første vaccinedosis. HRIG har en relativt langsom clearance (halveringstiden er ca. 21 dage). Især i tilfælde af bid i hoved, ansigt og hænder, ved multiple eller meget dybe bid, hvor vaccinen ikke kan nå at give immunitet, er det derfor vigtigt, at der gives HRIG. Virus går ikke over i blodbanen, men befinder sig i såret og langs nervebanerne. Derfor skal HRIG infiltreres direkte i såret. Der er ikke vist nogen effekt af yderligere at injicere HRIG andre steder på kroppen (som det tidligere var anbefalet). 
HRIG gives sædvanligvis sammen med første vaccination. Hvis HRIG ikke kan skaffes inden for 7 dage efter første vaccination, skal der ikke gives HRIG, da effekten af HRIG så ikke kan udnyttes og vaccinen virker på det tidspunkt.
HRIG er indiceret i følgende situationer:
- Alle bid/krads af flagermus, samt kontakt med flagermuse-spyt på slimhinder eller beskadiget hud. 
- Alle bid og krads, uanset dybde, af kendt rabiate dyr. 
- Alle bid eller krads med hudpenetration, eller efter kontakt med spyt på slimhinder eller beskadiget hud. Omhandler pattedyr i lande med endemisk forekommende rabies. 
- Alle immunsupprimerede personer, der eksponeres på en af ovenstående måder, selv ved mindre rifter og skrammer uden hudpenetration (også hvis de er tidligere vaccineret). Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.
Den dosis HRIG, der maksimalt skal gives, beregnes efter patientens vægt, og er 20 IE/kg legemsvægt. Da HRIG skal gives som injektion i/omkring bidsåret, vil den beregnede dosis ikke kunne indgives, hvis det drejer sig om bid på en finger, på øret m.m., bl.a. på grund af risikoen for compartmentsyndrom.
Overskydende HRIG, som ikke kan injiceres i såret, skal ikke injiceres et andet sted på kroppen, da det ikke vil have nogen yderligere effekt. Dog kan der, såfremt det ikke er muligt at injicere HRIG det pågældende sted (fx ved spyt i øjet), injiceres HRIG i en muskel så tæt på det eksponerede område som muligt.
Ved multiple bid, skal der injiceres HRIG i/omkring alle sår.
Klinikeren vurderer, hvor meget der kan injiceres i/omkring såret, og den vagthavende epidemiolog på SSI (se ansvar og organisering) sørger herefter for fremsendelse af den relevante mængde.
HRIG gives én gang til uvaccinerede personer samtidig med første vaccination, uanset hvor længe siden det er, at patienten er eksponeret, dog ikke senere end 7 dage fra første vaccination.

Rabies Pre-Exposure Profylakse (PrEP)
Der gives i alt to vaccinationer intramuskulært: én dosis på henholdsvis dag 0 og dag 7. Holdbarheden af vaccinen er livslang. Personer, der kun har fået én vaccination, anbefales at få den anden vaccination hurtigst muligt før mulig eksponering. Der startes ikke forfra i programmet.
Immunsupprimerede personer skal som PrEP have i alt tre vaccinationer: (intramuskulært) dag 0, dag 7 og mellem dag 21 og 28.

Rådgivning om rabiesprofylakse før udlandsrejse
Ved rådgivning før udlandsrejse er det vigtigt at nævne risikoen for rabies ved kontakt med dyr og at tilråde restriktiv dyrekontakt, for eksempel i abe-parker, samt hurtig lægekontakt i tilfælde af dyrebid. 
Selv ved kortere rejser til lande, hvor rabies forekommer endemisk, kan det overvejes at anbefale PrEP mod rabies. Herfor taler især omstændigheder ved rejsen, der gør det vanskeligt at nå til lægebehandling inden for få dage. Det er også vigtigt at orientere rejsende om, at det ikke er muligt at blive behandlet med HRIG i mange dele af verden. Derfor vil et dyrebid med mulig rabieseksponering ofte medføre ændring af rejsen, og alene af den grund kan rabiesvaccination overvejes.

Revaccination
Anbefales kun til personer med risiko for arbejdsrelateret eksponering for rabies (1). Disse personer revaccineres efter antistofmåling for at sikre kontinuerlig beskyttelse. I SAGE/WHO rapporten fra september 2017: https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/1_Background_paper_WG_RABIES_final.pdf?ua=1 (side 217) er udformet et skema med anbefalinger af intervaller for serologisk testning af forskellige typer arbejdsmæssig eksposition.

Ansvar og organisering

Udlevering af rabiesvacciner og rabies-immunglobulin (HRIG)
I Danmark varetager Statens Serum Institut landsdækkende udlevering af rabiesvacciner og HRIG. Samtidigt registrerer SSI alle rabieseksponerede, og det er derfor vigtigt, at den vagthavende epidemiolog kontaktes for vurdering af PEP og registrering, primært i dagtiden, men i vise tilfælde også i vagtperioden.
Den vagthavende epidemiolog vurderer i samråd med den kontaktende læge indikationen for PEP. Hvis patienten er påbegyndt PEP i udlandet, videreføres denne sædvanligvis, men kræver stadig kontakt til vagthavende, SSI.
I dagtiden kontaktes forvagt på Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, SSI, på telefonnummer ###TELEFON###. Efter konferering med denne udleveres vaccine og evt. HRIG til afdelingen på afdelingens regning.
Hvis patienten henvender sig eller kontakter afdelingen i vagtperioden, kan kontakt til SSI sædvanligvis vente til dagen efter, undtagen i fgl. situationer:
- Hvor der ikke er påbegyndt behandling eller kun givet én vaccination. 
- Hvor det vurderes, at eksponeringen er så alvorlig, at der kræves hurtig intervention, for eksempel efter bid, der sidder i hoved-halsregionen, på hænder eller kønsdele eller andre områder med høj nerveforsyning, eller hvis der er multiple eller meget dybe bid. 
- Ved bid af flagermus. 
- Hvis patienten er immunsupprimeret.
Vagthavende epidemiolog (bagvagt) kan da kontaktes på telefon ###TELEFON###.
Bortset fra akut udlevering kan PEP tilrettelægges, så den i de fleste tilfælde kan gives af egen læge på Statens regning. Hvis rabies-PEP gives på hospital, betaler behandlende afdelingen.
Hvis den vagthavende epidemiolog vurderer, at PEP skal initieres akut, kan det blive nødvendigt, at den første vaccine/HRIG administreres fra infektionsmedicinsk afdeling eller skadestue. Herefter kan egen læge sædvanligvis overtage de følgende vaccinationer. Praktiske forhold omkring dette inkl. kontakt til egen læge kan foretages af vagthavende, Statens Serum Institut. 
Hvis den initiale behandling gives på en helligdag, kan de efterfølgende vacciner skubbes en dag frem, så de kan gives på en hverdag. Dette beror i hvert tilfælde på en individuel vurdering.

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Infektionsmedicin - Vaccination af særlige patientgrupper
WHO’s side om rabies https://www.who.int/rabies/en/ 
Public Health England’s landeanbefalinger https://www.gov.uk/government/publications/rabies-risks-by-country