Hjertetransplantation - protokol
Hjertetransplantation - protokol
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag
Målgrupper og anvendelsesområde
Sundhedspersonale i Hjertecenteret, Rigshospitalet
Definitioner
Fremgangsmåde
GENERELLE FORHOLD
I løbet af de 50 år der er gået siden den første hjertetransplantation blev udført, er proceduren udviklet til en rutinebehandling for patienter i terminalstadiet af hjerteinsufficiens. Overlevelsesresultaterne er bl.a. forbedret via tidlig rejektionsdiagnostik (myokardiebiopsi) og mere effektiv immunosuppressiv behandling. og aktuelt er median overlevelsen ca 14 år efter transplantation i Danmark og øvrige del af Skandinavien. Der er i dag på verdensplan udført over 100-000 hjertetransplantationer på knap 300 centre. I Danmark er der efter indførelsen af hjernedødskriteriet i 1990 foretaget hjertetransplantation på Rigshospitalet, og fra 1992 også på Skejby sygehus. Lungetransplantation, hjertelunge-transplantation og hjertelevertransplantation foretages i Danmark kun på Rigshospitalet. Et stigende antal patienter vil forud for hjertetransplantation i dag være behandlet med mekanisk cirkulationsstøtte. Transplantation af børn og transplantation af voksne med medfødt hjertesygdom foregår kun på Rigshospitalet.
Patienterne er sædvanligvis indlagt ca. 1-3 uger efter transplantationen, og patienterne følges herefter livslangt på Rigshospitalet. Patienter fra Odense Universitetshospital følges sædvanligvis på RH frem til 1 år postoperativt, hvorefter kontrollen kan overtages af det henvisende center, hvis patienten og centeret ønsker dette. Det kan evt. foregå som shared care. Dette gælder dog ikke hvis recipienterne er børn, eller hvis der er tale om transplantation af flere organer. Endvidere skal patienter med komplicerede forløb, herunder vedvarende rejektioner eller infektioner henvises til Rigshospitalet. I tilfælde af signifikant koronararteriesygdom ønskes patienterne også genhenvist til Rigshospitalet m.h.p. stillingtagen til revaskularisation (PCI eller CABG) eller evt. re-transplantation. Det er vigtigt for den fortsatte udvikling på hjertetransplantationsområdet at samle erfaringerne omkring de svære komplikationer, herunder koronarsygdommen på Rigshospitalet.
Voksne med medfødt hjertesygdom som geografisk er tilhørende Aarhus Universitets Hospital (Region Midt og Nord) vil typisk blive fulgt på Rigshospitalet de første 6 uger efter hjertetransplantationen og herefter overgå til kontrol på Aarhus Universitets Hospital. 
RECIPIENT
De kategorier af sygdomme, hvor hjertetransplantation kan blive indiceret, er især dilateret kardiomyopati og iskæmisk hjertesygdom, som tilsammen vil komme til at udgøre næsten 90% af tilfældene. Hjertesvigt som følge af myocarditis, terminale klapsygdomme og komplicerede, medfødte hjertesygdomme vil udgøre mindre grupper af patienter; og retransplantationer pga. graft vaskulopati (koronararteriesygdom i donorhjertet) og rejektion kun yderst sjældent.
Recipientdiagnoser:
- Dilateret kardiomyopati
- Iskæmisk hjertesygdom (og hjerteinsufficiens)
- Andre hjertemuskelsygdomme (herunder myocarditis)
- Hjerteklapsygdomme
- Medfødte hjertesygdomme
- (Retransplantation)
Indikationer for hjertetransplantation.
Hjertetransplantation er indiceret hos patienter med terminal irreversibel hjertesygdom (NYHA gruppe III-IV), hvor alle konventionelle behandlingsmuligheder (medicinske og inkl. biventrikulær pacing) har været forsøgt (eller fundet irrelevante), og hvor livskvaliteten og livsudsigten er uacceptabel, således at overlevelsen skønnes til at være < 12 måneder uden transplantation. Patienternes fysiologiske alder er sjældent over 65 år, og de skal ideelt set være raske fraset hjertesygdommen og potentielt reversible konsekvenser af denne. Patienterne må have en realistisk holdning til den livslange efterbehandling og kontrol. Direkte forbindelse mellem patienten og transplantations-centret skal være mulig af hensyn til den komplicerede og potentielt farlige efterbehandling, hvorfor pt. som hovedregel bør være dansk eller engelsk talende. Ved den kliniske bedømmelse lægges der vægt på sværhedsgraden af symptomerne og patientens prognose i øvrigt (livstruende arytmier, recidiverende lungeødem m.v.). Patienter med komplekse ventrikulære arytmier og acceptabel pumpefunktion, der er refraktær overfor medikamentel behandling, bør primært vurderes mhp. ICD-enhed, og vil sædvanligvis ikke blive indstillet til transplantation. Patienter med intraktabel angina pectoris og bevaret pumpefunktion, betragtes sædvanligvis ikke som kandidater til transplantation. 
Den potentielle recipient bør således opfylde følgende kriterier:
- Hjertesvigt i slutstadiet (NYHA-funktionsgruppe III-IV), hvor der ikke forefindes yderligere specifikke medicinske/kirurgiske behandlingstilbud (inkl. CRT), og hvor den skønnede overlevelse er mindre end 6-12 måneder uden transplantation.
- For ambulante patienter: maksimal iltoptagelse < 14 ml/kg/min eller < 12 ml/kg/min hvis i betablokker behandling. Man skal kunne dokumentere at testen har været maksimal, dvs. respiratorisk exchange rate (RER > 1.05)
- Fysiologisk alder op til 65-70 år.
- I det væsentlige rask, fraset hjertesygdomme og evt. ledsagende konsekvenser af hjertesygdommen (organdysfunktioner, der bør være moderate og potentielt reversible).
- At patienten er i stand til efter evt. transplantation at tage medicin som ordineret, komme til aftalte lægekontroller osv. At direkte patientkommunikation er mulig (dvs. dansk/engelsk sproglig).
Kontraindikationer mod hjertetransplantation:
1. Fikseret lungekarmodstand (PVR) > 6 Wood enheder eller PVR > 4 Wood enheder efter vasodilatation (eller transpulmonal gradient > 15 mmHg)
2. Irreversibel nyreinsufficiens (GFR<30) - eller leverinsufficiens (evt. samtidig nyre/lever-tx hos selekterede patienter).
3. Malignitet < 5 år (med undtagelser afh. af type og recidivfrit interval)
4. Systemsygdomme (SLE, sklerodermi)
5. Diabetes med senkomplikationer (retinopati relativ kontraindikation)
6. Signifikant cerebral- eller perifer vaskulær sygdom
7. Ulcussygdom i aktiv fase (temporær kontraindikation)
8. Nyligt lungeinfarkt (temporær kontraindikation)
9. Aktiv infektion (temporær kontraindikation)
10. Galdestenssygdom (temporær kontraindikation)
11. Alkohol/medicinmisbrug. Tobaksforbrug skal være ophørt inden accept på ventelisten (ideelt 6 måneders abstinens)
12. Svær psykosocial instabilitet.
13. Adipositas BMI > 35
14. Ikke-behandlelige kroniske virale infektioner.
Immunologisk vurdering og håndtering af kandidater til hjertetransplantation
ABO systemet
Transplantation af solide organer mod ABO kompatibilitet hos større børn og voksne medfører hyperakut eller svær akut afstødning af organet. Hos børn og i enkelte centre hos voksne foretages visse steder i Verden ABO inkompatibel hjertetransplantation med godt resultat, men denne teknik anvendes ikke på Rigshospitalet. Følgende donororganer er således acceptable til de respektive recipienter:
Recipient Kompatibel med donorer med ABO type
A: A, O
B: B, O
AB: A, B, AB, O
O: O
Som det vil fremgå er donor type O universaldonor, og recipient type AB universal recipient. Studier har vist at graftoverlevelsen er tilnærmelsesvis den samme hos patienter, der modtager et ABO identisk organ og patienter der modtager et ABO ikke-identisk, men kompatibelt organ. Rhesus og andre, helt overvejende erytrocyt-associerede antigener, er ikke væsentlige i forbindelse med hjertetransplantation, og der tages ikke højde for dem i matchning af recipient og donor.
HLA systemet
De væsentligste vævstypeantigener udgøres af HLA systemet (HLA A,B,C, DR, DQ). Præformerede antistoffer hos en recipient mod en donors HLA antigener (alloantistoffer) medfører en betydelig risiko for hyperakut rejektion eller tidlig aggressiv afstødning. Derfor screenes patienter, som sættes på venteliste til hjertetransplantation, for tilstedeværelse af alloantistoffer. I praksis testes patientens serum for cytotoksiske antistoffer over for lymfocytter fra et panel af bloddonorer. På Rigshospitalet anvendes såvel det klassiske NIH CDC (complement dependent lymphocytotoxicity) assay som flow cytometri. Resultatet angives i procent, som beskriver hvor stor en andel af lymfocyt populationerne patienten havde cytotoksiske antistoffer overfor på prøvetidspunktet. Cytotoksiske antistoffer kan både være af IgG og IgM type, hvoraf formentlig kun førstnævnte er af betydning for senere afstødningsproblematik, mens sidstnævnte ofte udgøres af autoantistoffer, som ikke deltager i rejektionsprocessen.IgM fraktionen kan reduceres med dithiotreitol (DTT), og det udnyttes til at skelne auto- fra alloantistoffer. Antistoffer som svinder efter DTT anses for ikke-betydende i transplantationssammenhæng, og en negativ screentest efter DTT tolkes derfor som sandt negativ. Ved screentest som er negativ efter DTT kræves derfor ikke prospektivt crossmatch(CDCXM) selvom den almene lymfocytotoksiske screentest var positiv. Påvisning af HLA antistoffer ved single antigen analyse (Luminex) er ikke en kontraindiktion mod transplantation uden CDCXM hvis den lymfocytotoksiske screentest er negativ. I tvivlstilfælde besluttes den optimale strategi under hensyntagen til urgency hos recipienten af den ansvarlige transplantationskardiolog og –kirurg i fællesskab.
.
Transfusion af blodprodukter, tidligere organ transplantation, graviditet og implanteret LVAD er vigtige stimuli for produktion af alloantistoffer. I praksis måles cytotoksiske antistoffer i forbindelse med udredning til transplantation. Transplantation af patienter med cytotoksiske antistoffer kræver et negativt crossmatch (CDCXM) umiddelbart før transplantationstidspunktet (negativt CDC assay på den potentielle recipients serum og donors lymfocytter). Når patienter med positive cytotoksiske antistoffer kaldes ind til transplantation, kaldes derfor altid en anden egnet recipient ind som backup i tilfælde af at resultatet af CDCXM skulle være positivt. Patienter med negative cytotoksiske antistoffer kan transplanteres uden CDCXM før transplantationstidspunktet.
Patienter med negative cytotoksiske antistoffer, som udsættes for et sensitiserende event (eksempelvis transfusion af blodprodukter) skal genundersøges for cytotoksiske antistoffer. Der skal således måles cytotoksiske antistoffer hver 2. uge efter transfusion indtil der foreligger to på hinanden negative cytotoksiske screentest. Det fremgår heraf, at der bør udvises tilbageholdenhed med transfusion af blodprodukter til patienter, som venter på hjertetransplantation. Patienter med langtids assist device (HeartMate) screenes løbende (hver tredje måned, se særskilt instruks) for cytotoksiske antistoffer, da det er velkendt, at en LVAD kan sensitisere patienten over længere tid.
Patienter med positive cytotoksiske antistoffer, som ved senere kontrol bliver negative (typisk LVAD patienter), skal have foretaget en ekstra kontrol efter ca. 14 dage. Hvis de lymfocytotoksiske antistoffer ved kontrolundersøgelse er negative kan patienten transplanteres uden CDCXM. Sådanne patienter bør have foretaget et retrospektivt crossmatch (på blod taget fra patienten lige inden transplantationen og lymfocytter fra donor- som blot kan analyseres i dagstid efter transplantationen). Hvis det retrospektive crossmatch er positivt foretages analyse for donorspecifikke HLA-antistoffer i recipientserum. Aftale herom træffes med vævstypelaboratoriet (Overlæge ###NAVN###). Et positivt retrospektivt crossmatch øger sandsynligheden for senere afstødning, og højt beredskab til håndtering af tidlig humoral rejektion (steroid, plasmaferese mv..) er påkrævet.
Vurdering af patienterne med henblik på hjertetransplantation.
Danmark har 2 hjertetransplantationscentre Rigshospitalet og Aarhus Universitets Hospital. Udredningen af patienterne foregår på de kardiologiske specialafdelinger, således at patienter fra Jylland henvises til Århus Univsersitets Hospital, og patienter fra Østdanmark, dvs. Sjælland, Øerne samt Fyn henvises til hjertecentret Rigshospitalet. Endvidere henvises patienter fra Færøerne og Grønland til vurdering på Rigshospitalet. Efter gennemgang af resultaterne af udredningsprogrammet, der er foretaget på de henvisende afdelinger, og evt. supplerende undersøgelser på Rigshospitalet, tages endelig stilling til transplantations egnethed ved en transplantations-konference. 
Endelig beslutning om transplantation foregår på Rigshospitalet for børn og voksne med medfødt hjertesygdom som geografisk er tilhørende Aarhus Universitets Hospital. De patienter vil sættes på venteliste i Aarhus og modtager donorhjerte fra eget optageområde 
VENTELISTE.
På beslutningskonferencen sættes patienterne på den aktive ventelisten, idet de opdeles i nedenstående statusgrupper efter sværhedsgraden af tilstanden og eventuelle temporære kontraindikationer:
Status 0: Patient med behov for mekanisk cirkulationsstøtte (ikke implanterbart system). Svigtende implanterbart system.
Inotropikrævende patienter med eller uden temporær mekanisk cirkulationsstøtte som ikke kan modtage implanterbart system (eksempelvis BSA < 1.2 m2).
Børn med inotropistøtte
Status 2: Øvrige patienter der er accepteret til transplantation
Status 3: Patient der midlertidigt ikke kan transplanteres f.eks. pga. infektion eller lungeinfarkt
Patienter i statusgruppe 0 udmeldes som ”urgent call” i Scandiatransplant. På RH arbejder vi med en intern ”Status 1”, dvs. patienter som er inotropi-afhængige (typisk 2143-patient) eller patienter med kronisk højresidig hjertesvigt trods LVAD.
Følgende parametre registreres på venteliste:
- Navn og CPR-nummer.
- Diagnose
- Statusgruppe (0 - 3)
- Blodtype (AB0)
- Tilstedeværelse af lymfocytotoksiske antistoffer
- Lungekarmodstand (PVR) i hvile og evt. efter vasodilatation (inklusive dato for undersøgelse)
- CMV (+/-)
- Højde/vægt/overflade
- Dato for tilmelding til den aktive venteliste
- Telefonnummer & evt. mobil telefonnummer.
- Evt. bemærkninger (f.eks. tidl. hjerteoperation eller andre komplicerende forhold)
I ventetiden vil de fleste patienter kunne opholde sig hjemme udstyret med mobiltelefon, og med regelmæssige ambulante kontroller, der dels kan foregå på den henvisende kardiologiske afdeling eller på Rigshospitalet afhængig af bopælen.
- Patienter fra Færøerne og Grønland skal vente i Danmark.
- Hvis danske venteliste patienter rejser til udlandet, skal de kontakte RHs transplantationskoordinator; de bliver midlertidigt taget af ventelisten (status 3), indtil de er tilbage.
Håndtering og opfølgning af patienter på venteliste
Patienter som opfylder udvælgelseskriterier til hjertetransplantation sættes på aktiv venteliste og det noteres i journalen. Ventelisten opdateres løbende af transplantationssygeplejersken. Patienter som ikke har kontraindikationer mod hjertetransplantation, men som vurderes for ”gode” til transplantation, følges i hjertesvigtsambulatoriet (hos KR eller FG) med henblik på fortsat medicinsk optimering samt løbende vurdering af behov for indstilling til transplantation.
Farmakologisk og non-farmakologisk behandling
Patienter på venteliste til hjertetransplantation kræver vedvarende optimering af den medicinske behandling samt stillingtagen til devicebehandling. Medicinsk behandling og non-farmakologiske tiltag følger retningerne udstukket af det det Europæiske Hjertesvigtsselskab (ESC-HFA guidelines 2021).
Patienter som venter på hjertetransplantation bør udsættes for sensitiserende events i mindst mulig omfang. Man må være tilbageholdende med transfusion af blodprodukter, men mindre det er absolut nødvendigt. Patienter som har modtaget blodprodukter, skal have taget blodprøve med henblik på konstatering af lymfocytotoksiske antistoffer. Pneumokok og influenza vaccine anbefales. Kvinder skal rådgives om sikker og effektiv prævention, hvis de er i den fødedygtige alder.
Monitorering og overvågning af fortsat transplanterbarhed
Patienter på aktiv venteliste skal monitoreres med henblik på udvikling af behov for intensivering af behandlingsindsatsen (medicinsk eller eksempelvis venstre ventrikel assist device) samt med henblik på udvikling af irreversible kontraindikationer. Patienter på venteliste skal derfor ses af transplantationskardiologer mindst hver tredje måned. Islandske patienter følges lokalt i Reykjavik og der aftales individuelt opfølgningsprogram
Primært skal patienterne følges med henblik på:
- Udvikling af comorbiditet, som umuliggør transplantation. Især bør opmærksomheden rettes imod nyrefunktion, nyudviklet cancer og ernæringstilstand. 
- Overvågning af lunge-kar modstanden (PVR). Patienter med normal PVR skal kontrolleres med højresidig hjertekatherisation hvert halve år. Patienter hvis PVR som udgangspunkt er grænseforhøjet eller som krævede pulmonal vasodilatation for at opnå acceptabel PVR, bør kontrolleres hver tredje måned, indtil PVR findes stabil lav på to konsekutive målinger (herefter hvert halve år). Patienter med LVAD, som havde normal PVR i forbindelse med anlæggelsen af LVAD, kræver normalt ikke efterfølgende kontrol af PVR. Højresidig hjertekatherisation skal imidlertid foretages hvis der rejses klinisk mistanke om stigende PVR (højresidigt hjertesvigt) eller der findes forhøjede tricuspidal returgradienter på ekkokardiografi. Patienter med forhøjet PVR, som ikke er reversibel ved NO inhalation, må midlertidig sættes i bero (status 3) og forsøges behandlet medicinsk (afhængigt af grundsygdommen: øget afterloadreduktion, eventuelt sildenafil) og genundersøges efter et par måneder. Hos patienter med systolisk hjerteinsufficiens kan man eventuelt forsøge nogle dages inotropibehandling på 2143 og følge pulmonaltrykket og PVR kontinuerligt mens behandlingen justeres. Patienter, hvor PVR ikke kan bringes ned i et acceptabelt niveau med disse interventioner, må vurderes til LVAD, idet 2-3 måneders behandling med LVAD normaliserer PVR hos en stor andel af patienterne.
- Yngre patienter med meget høj PVR bør vurderes til hjerte-lungetransplantation.
DONOR
Procedure ved donormelding.
1. RT’s donorvagt kontaktes af TX-koordinator
2. RT’s læge afgør sædvanligvis om donor kan anvendes, stillingtagen til evt. supplerende undersøgelser (EKKO, KAG osv.)3.
3. RT’s donorvagt orienterer vagthavende overlæge på RT
4. RT’s donorvagt vælger egnede recipienter sammen med vagthavende overlæge på RT. Ved tvivlstilfælde kontaktes ovl. ###NAVN###, ###NAVN### eller ###NAVN###.
5. Recipienterne indkaldes af TX-koordinatorerne (husk: faste, infektioner?, transfusioner?, beroligende ord, ledsager?). Transporten arrangeres af Tx-koordinatorerne.
6. Klargøring af patienterne på 2153 (journal ved B-bagvagt). Børn indlægges på 4144.
Kriterier for organdonorer
Generelle kriterier for potentielle organdonorer.
Årsager:
De fleste organdonorer er ofre for pludselig sygdom eller ulykker, der umiddelbart eller i forløbet forårsager hjernedød. Blandt de hyppigste tilstande kan nævnes:
- subaraknoidal blødning
- kranietraume
- apoplexia cerebri
- primær hjernetumor
- suicidium
- Observeret hjertestop med genoplivning.
Betegnelsen donor kan først anvendes, når diagnosen hjernedød er stillet, og der foreligger samtykke til organdonation.
Kriterier for hjertedonorer.
- Ingen kendt hjertesygdom (PFO uden hæmodynamisk betydning, og som kan lukkes i forbindelse med transplantationen accepteres)
- God hjertefunktion (
EKKO, LVEF > 45 % (hos yngre kan lavere EF accepteres hvis EF nedsættelsen antages at være forårsaget af incarceration
vægtykkelse <17 mm). 
Behov for < 10 µg/kg/min af dobutamin eller dopamin. Donorer som kræver adrenalin infusion kan ikke accepteres. Noradrenalin behov har ikke betydning for vurdering af donororganets funktion
- KAG bør overvejes hos donorer > 40 år afhængigt af risikofaktorer og mulighed for at gennemføre KAG (fx lokale donorer). Lokal CT KAG kan accepteres.
- Mænd og kvinder > 55 år: altid KAG
Hjerter fra donorer med > 50 % stenose på 2 eller 3 koronarkar accepteres ikke.
Kriterier for hjerte-lungedonorer.
1. ovenstående kriterier for hjertedonor samt
2. alder: < 55 år, < 35 hvis ryger
3. ingen lungesygdom inklusive astma
4. P02 > 13 kPa med FI02 < 40 % og PEEP < 5 cm H20)
5. normale respiratortryk
RECIPIENTINDKALDELSE OG HJERTETRANSPLANTATION.
Thoraxkirurgisk afd. RT’s donorvagt kontaktes af den kirurgiske transplantationskoordinator ved donormelding. Afd. RT's læger afgør sædvanligvis om donor kan anvendes, og om der evt. skal suppleres med yderligere diagnostik (ekkokardiografi, koronararteriografi). Afd. B's læger kan blive forespurgt om der evt. er en urgent kandidat (status-1 patient) på den aktive venteliste som evt. kan være indlagt i Hjertecentrets intensive afsnit. Recipient ventelisten forefindes hos alle involverede i transplantationsprogrammet, herunder RT's overlæger samt de læger, der er involveret i donorudtagning på afd. RT. Endvidere forefindes listen på transplantationsafsnittet B 2153, og hos transplantationskoordinatorer.
For at foretage den optimale matchning diskuteres udvælgelse af recipient, som herefter indkaldes pr telefon. Alternativ recipient må evt. indkaldes, hvis der skal udføres cross-match og tidsfaktoren er kritisk. Ved indkaldelsen oplyses patienten om, at han/hun skal være fastende. Den kirurgiske transplantationskoordinator arrangerer transport fra hjemmet, og forhører om patienten skal have ledsager med til Rigshospitalet.
Klargøring af patienten til transplantation foregår på afsnit B2153. Børn på 4144.
Der foretages journaloptagelse ved vagthavende læge. Vagthavende læge efterkontrollerer kritiske data vedrørende matchningen, dvs. blodtype, lymfocytotoksiske antistoffer, lungekarmodstand. Recipienten undersøges klinisk for pågående infektion. I tvivlstilfælde diskuteres forholdene omkring den potentielle recipient med vagthavende R1 og evt. med KR, SB eller FG.
IMMUNSUPPRESSION.
Når patienten går til transplantation medgives 1 g Mycophenolat Mofetil per oralt pakket fra afdelingen som gives af anæstesien ifbm transplantationen
Efter narkoseinduktion gives Methylprednisolon 500 mg i.v. og Tavegyl 2 mg i.v. Ved afvikling af extracorporal cirkulation (ECC) gives yderligere 500 mg Methylprednisolon i.v.
Ved start på ECC gives induktionsbehandling med:
ATG (Antithymocytglobulin)
ATG der er et polyklonat antistof fremstillet på kanin gives i en dosis på højst 1,5 mg/kg med indløb over 12 timer. Forefindes i ampuller af 25 mg. Behandlingen gives sædvanligvis 3 døgn, ved betydende leuco- eller trombocytopeni (tbc < 50 mia/l) halveres ATG dosis. ATG opløses i isoton natriumklorid sv.t. højst 1 mg/ml. Behandlingen gives i 3 døgn. 
VED INDUKTIONSBEHANDLING: CAVE ALLERGI overfor hest, kanin og andre pelsdyr.
ANTIBIOTIKAPROFYLAKSE.
Efter narkoseinduktion gives Zinacef 1,5 g x 3 i 48 timer. i.v. Hos patienter med LVAD gives meropenem 2 g x 3 iv i 48 timer. Ved pågående device- eller drivelineinfektion længerevarende profylakse afh. af dyrkningssvar.
IMMUNOSUPPRESSION I FORBINDELSE MED HJERTETRANSPLANTATION.
Normalt gives firstofs behandling (ATG + Ciclosporin + Mycophenolat + Steroider).
I tilfælde af allergi overfor hest og kanin, må man afstå fra ATG induktionsbehandling, og kun give tripleterapi. Peroperativt gives ATG og Steroider, og postoperativt fortsættes Mycophenolat Mofetil og Ciclosporin adderes så snart forholdene tillader det.
CICLOSPORIN (SANDIMMUN - NEORAL).
Præ-peroperativt: 0
Postoperativt startes Ciclosporin så snart nyrefunktionen tillader det. Sædvanligvis undlades Ciclosporin i det første postoperative døgn. Hvis mave-tarmfunktionen er stabiliseret, startes optitrering oralt med mikstur/kapsler 100 mg x 2, herefter stigende dosering til 6 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser med 12 timers interval kl. 9 og 21.
Hvis patienten fortsat er intuberet og intensivt krævende i øvrigt og uden stabil tarmfunktion, men med tilfredsstillende nyrefunktion, kan Ciclosporin gives som i.v. infusion I.v. dosis svarer til (l/3) - l/4 af den beregnede orale dosis. Dosis gives to gange daglig over 4 timer, dvs. kl 9 og 21. Doseringen vejledes af specifikke Ciclosporinkoncentrationer, der tages kl. 8 i de første 3-5 døgn efter transplantationen.
De individuelle variationer m.h.t. blodkoncentrationer er store og meget afhængige af evt. interaktioner.
Det specifikke Ciclosporinniveau i fuldblod fremgår af nedenstående bilag
Det skal understreges, at sammenhængen mellem dalværdier af ciclosporin og effekt (immunsuppression) og toksicitet (især renal) er beskeden. I tvivlstilfælde kan der evt. suppleres med måling af blodkoncentrationer 2 timer efter indtagelse (C2), som korrelerer bedre med AUC (og effekt/toxicitet). C0 måling er imidlertid langt mere praktisk håndterbart i daglig klinik.
Det er væsentligt at opretholde gode timediureser i starten postoperativt > 150 ml.
I denne forbindelse må man være opmærksom på kaliumproblemer, og evt. alkalose.
Der kan inden for de første dage, få uger postoperativt indtræde en pludselig bedring af biotilgælgeligheden af Ciclosporin, der afspejler sig i hurtig stigning i den specifikke serum-koncentration, hvor det er vigtigt at reducere dosis for at undgå nyrefunktionsnedsættelse.
Opmærksomhed overfor interaktioner med en række lægemidler, der kan medføre hhv. øget og nedsat specifik blod-koncentration af Ciclosporin.
Antithymocytglobulin (ATG).
Patienten præmedicineres med Tavegyl (Clemastin) 2 mg i.v., samtidig med at Solu-Medrol (Methylprednisolon) gives (se nedenfor). Infusion af ATG begyndes ved start på ekstracorporal cirkulation, i central vene over 8-12 timer.
Methylprednisolon (Solu-Medrol).
Peroperativt 500 mg efter narkoseinduktion.
Peroperativt 500 mg ved afslutningen af den ekstracorporale cirkulation.
Postoperativt 125 mg hver 8 time i et døgn.
Prednisolon
Påbegyndes 2 dag i en dosis på 0,2 mg/kg/døgn, som skal reduceres til vedligeholdelsesdosis på 0,l mg/kg/døgn. Rent praktisk vil man reducere døgndosis med 2,5 mg for hver negativ biopsi (dvs. H0).
Patienter med en benign rejektionshistorie kan overvejes udtrappet af prednisolon 6-12 måneder efter transplantationen. Ophør med prednisolon skal efterfølges af en kontrol myokardiebiopsi 2-4 uger efter ophør.
Mycophenolat Mofetil (CellCept, MMF)
- Mycophenolat Mofetil startes når patienten bliver kaldt til operationsgangen. Cellcept kan gives i.v. eller per oralt, og dosis er ens, uafhængigt af hvilken behandlingsvej man anvender. Startdosis er sædvanligvis 1g x 2 daglig; kan øges til 1½ g x 2 dagligt som vedligeholdelses-behandling. Bivirkningerne er allergiske reaktioner, gastrointestinale gener og leukopeni. Kan gives uafhængigt af måltiderne, men foreløbig bør man udvise forsigtighed hvis patienten samtidig bliver behandlet med magnesium.
- Ved gastrointestinale gener kan dosis fordeles på 3-4 doser dgl. (evt. reduceres). Maksimal døgndosis må ikke overskride 3 g. Ved kreatinin-clearance under 25 er maksimal dosis 1g x 2.Ved samtidig behandling med proliferation signal inhibitorer (Certican, Rapamune) er maksimal døgndosis 2 g.
- Hæmodialyse ændrer ikke MPA værdi (mycophenolsyre).
- CellCept kan gives intravenøst i en dosis på 1g x 2 over 2 timer, idet der fremstilles en infusionsopløsning på 6 mg/ml med isoton glucose. Infusion skal påbegyndes senest 3 timer efter fremstillingen. Opløsningen opbevares ved 15 til 30 grader. Direkte kontakt med hud og slimhinder undgås.
Advarsel: Må ikke gives ufortyndet og ikke gives sammen med andre infusionsvæsker eller blandes med andre farmaka.
Tacrolimus (Prograf/Tacrolimus/Avdagraf)
- Som alternativ til ciclosporin. Specielt hvis patienten har bivirkninger (f.eks. hirsutisme, gingival hyperplasi) eller på trods af korrekt ciclosporinbehandling vedvarende afstøder det transplanterede organ, anvendes tacrolimus (Tacrolimus/Prograf). 
- Bivirkningerne til tacrolimus er især nyrepåvirkning. Eventuelt hyperglykæmi, tremor, hovedpine og paræstesier samt hypertension. Hæmatologiske forandringer kan ses, kvalme og diarre.
- Initial dosis af tacrolimus er 0,075 mg/kg/dag peroralt administreret i 2 daglige doser eller depottablet Avdagraf der kun administreres 1 gang dagligt i samme døgndosis. Efterfølgende indstilles dosis efter en dalværdi på mellem 12-15 ng/ml indenfor de første 0-6 mdr., hvorefter dosis nedsættes sv.t. 10-13 ng/ml fra 6-12 mdr. og senere i forløbet yderligere reduktion af dosis sv.t. et niveau omkring 8 ng/ml.
- Ved omstilling fra ciclosporin til tacrolimus undlades aftendosis af ciclosporin, således at der bliver et helt døgn mellem sidste Sandimmundosis og første tacrolimus dosis. Startdosis omkring 4 mg x 2 afh. af vægt, nyre-leverfunktion, alder (børn 1½ x voksen startdosis p.g.a. øget clearance).
B-tacrolimus måles 2 x ugentlig i starten indtil passende niveau er opnået. Det specifikke niveau i fuldblod fremgår af nedenstående bilag
Azathioprin (Imurel, Imuran)
- Præparatet kan evt. anvendes i stedet for CellCept.
- Postoperativt 1-2 mg/kg/døgn. Justeres efter leukocyttallet, trombocyttallet og Hb. Leukocyttal skal ligge omkring, men over 4 MIA/liter.
Everolimus(Certican)
Everolimus(Certican) er en proliferations signal inhibitor (PSI). Stoffet har ingen nefrotoksisk virkning i sig selv, men potenserer ciclosporins nefrotoksisitet ved samtidig behandling, hvis ikke ciclosporin dosis reduceres. I et større sammenlignende studie af everolimus versus azathioprin de novo (begge sammen med ciclosporin og steroid) fandt man, at patienter behandlet med everolimus havde færre betydende afstødningsepisoder. Overlevelsen var ens i de to grupper. Registerstudier har godtgjort, at PSI behandling er forbundet med en mindre risiko for udvikling af cancer end ciclosporin/tacrolimus. Mindre studier, samt substudier til studiet nævnt ovenfor, har vist at udvikling af kronisk allograft vaskulopati (koronarsygdom) er mindre hyppig ved behandling med PSI.
Everolimus overvejes i følgende situationer:
1. Ved ciclosporininduceret nefrotoksistet, som ikke bedres ved reduktion i sandimmundosis (eller der kommer rejektion ved dosisreduktion). Afhængig af rejektionshistorie og tid fra transplantation anvendes enten everolimus i kombination med lavdosis ciclosporin (C0 niveau ca. 50 mkg/l, eller til kreatinin falder uden rejektion) og MMF i maksimalt tolereret dosis (max. 1g x 2) eller Certican uden ciclosporin/tacrolimus i kombination med MMF i maksimalt tolereret dosis (max. 1g x 2). Patienterne kan være i prednisolonbehandling afhængig af tidligere afstødningsproblemer.
2. Ved posttransplant malignitet, under kraftig reduktion eller seponering af ciclosporin/tacrolimus.
3. Overvejes ved posttransplant allograft koronar sygdom.
4. Som fjerde præparat (oven i ciclosproin/tacrolimus, MMF, steroid) ved recidiverende rejektion > H1R eller til kontrol af antistofmedieret afstødning.
Everolimus startdosis er 0,75 mg x 2. Man tilstræber s-everolimus på 3-8 mkg/l. Halveringstiden er ca. 40 timer, så det giver ikke mening at måle s-everolimus hyppigere end 1 til 2 gange per uge. Når niveauet er nået, måles s-everolimus på linie med s-CyA.
Hyppigste bivirkninger er gastrointestinale gener (diare), aftøs stomatit, knoglemarvsdepression (især anæmi og leukopeni- især når præparatet gives sammen med MMF), ringe sårheling, perifere ødemer.
Omlægning af immunosuppressivt regime fra en CNI baseret strategi til en PSI baseret strategi bør som hovedregel kontrolleres ved en ekstra myokardiebiopsi efter 2 til 4 uger.
Mycophenolat Natrium (Myfortic).
Kan anvendes i stedet for CellCept, som er førstevalgs præparat. Dosis er 720 mg x 2 som ækvivalerer med CellCept 1 g x 2. Bivirkningsmæssigt er forholdene som ved Mycophenolat mofetil. Der kan måske være en tendens til mindre gastrointestinale gener af Myfortic, om end dette er omdiskuteret og næppe signifikant på basis af litteraturen.
INFEKTIONSPROFYLAKSE
Perioperativ antibiotika profylakse
Zinacef gives i.v. 1,5 g x 3 i 48 timer. Derefter gives ingen yderligere antibakteriel terapi i profylaktisk henseende. Hvis patienten ved operationen behandles for en kendt infektion, bibeholdes denne behandling og kombineres med ovenstående.
Svampe profylakse
Mykostatin (Nystatin) gives som mixtur 5 ml x 4 i løbet af den første måned (indtil man er nede på vedligeholdelsesdosis af Prednisolon). Skylles rundt i munden og synkes derefter. Evt. kan der i stedet anvendes Brentan R (Miconazol) sugetabletter 250 mg x 4. Giver oral og gastrointestinal profylakse. Til kvinder med diabetes gives også vaginal profylakse (Miconazol vagitorier) 100 mg dgl. i 3 uger.
CMV profylakse
Hjertetransplanterede som er D+/R+, D+/R- eller D-/R+ pt. gives CMV profylakse i de første 3 mdr. Der anvendes Valganciclovir (Valcyte) tabletter á 450 mg. Profylakse startes 2. døgn i en dosis på 900 mg x 1 dgl. Kan patienten ikke tage tabletter før dag 5, påbegyndes intravenøs behandling med Ganciclovir i.v. 5 mg/kg. legemsvægt 2 x dgl. Præparatet gives bedst i et centralt venekateter pga. midlets høje pH og infunderes over 1 time. Der må ikke anvendes koncentrationer med mere end 10 mg Cymevene/ml infusionsvæske (isoton natriumklorid eller glucose). Dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion i.h.t. den med præparatet følgende vejledning. Ligeledes forsigtighed ved eksisterende neutropeni eller trombocytopeni.
Ved nedsat nyrefunktion reduceres Valcyte i henhold til skema, der foreligger i afsnit 2153/2154. Behandling med Valcyte er kontraindiceret, hvis neutrofiltallet er < 0,5 eller hvis trombocyttallet er < 25 eller hvis hæmoglobin er < 5 mmol/l. Valcyte bør ikke anvendes til patienter i hæmodialyse.
Patienter som er D-/R- kan skiftes til valaciclovir i tre måneder.
Senere fremkomst af CMV infektion diagnosticeres klinisk og paraklinisk. Sædvanligvis har pt. med CMV ret betydelig leukopeni. Serologiske undersøgelser (antistoftitre med forhøjet IgM) kan fremkomme hos pt. der ikke tidl. har haft CMV infektion. Evt. CMV viræmi kan påvises i granulocytter fra perifert blod. Dyrkning af CMV kan foretages fra spyt, urin og evt. fra BAL skyllevæske, evt. også påvisning af CMV med PCR teknik.
Beh. ved senere fremkomst af CMV infektion vil behandlingen sædvanligvis foregå i en periode på 2-3 uger - evt. længere afhængig af det kliniske forløb. Standarddosis ved symptomgivende infektion er Valcyte 900 mg x 2 dgl i 21 dage, hvorefter der fortsættes med Valcyte 900 x 1dgl.
Ved svær CMV infektion kan behandlingen kombineres med CMV - hyperimmun globulin(Cytogam).Ved valganciclovir anvendes forscarnet.
MATCH team forestår rutinemæssig monitorering af virusinfektioner hos patienter det første år efter solid organ transplantation på Rigshopitalet
Toxoplasmose profylakse
Der gives livslang profylakse med Sulfotrim (sulfametoxazol/Trimethoprim 400/80 mg) 1 tabl. dgl. CAVE trombocytopeni. Hvis patienten har sulfaallergi/intolerans, anvendes i stedet Dapson 25-50 mg x 1 dgl. ialt 8 uger.
Pneumocystis carinii profylakse
Pneumocystis carinii optræder først efter nogle måneder postoperativt. Problemer med pneumocystis carinii infektioner varierer noget mellem de forskellige centre og dermed ligeledes indstillingen til behov for profylakse. Efter hjertetransplantation har vi på Rigshospitalet - i lighed med forholdene efter lungetransplantation - valgt at give livslang profylakse med Sulfotrim (Sulfamethoxazol med Trimethoprim 400 mg/80 mg) 1 tabl. dgl. Profylaksen startes så tidligt som muligt postoperativt sædvanligvis indenfor 3 døgn (se toxoplasmose profylakse).
Ved sulfaallergi kan Pentacarinat (Pentamidini ethionat) gives som alternativ (inhalationsbeh.).
Beh. gives via system 22 hver 2-4 uge.
Ved pneumocystisk carinii beh. henvises til protokol for lungetransplantation fra Hjertecentret, Rigshospitalet.
BAKTERIOLOGISK OG VIROLOGISK PRØVETAGNINGSGUIDE.
DONOR:
Ingen dyrkninger hvis der ikke er mistanke om infektion. Kontroller rtg. af thorax, leukocytter, urindyrkning. Virusserologi (CMV, HCV, HbsAg, HIV)) tages altid. Akutte svar ønskelige.
PERFUSIONSVÆSKE:
Bakterie - svampedyrkning når donorhjertet pakkes ud på operationsstuen.
RECIPIENT:
præopr.: serologisk screening
peropr.: 0.
postopr.: urindyrkning efter at KAD er taget ud (bakt.)
Serologisk screening ved udskr. samt hver 3 mdr. herefter (se "rutineskema").
VED MISTANKE OM INFEKTION UDEN FOKALE SYMPTOMER:
BAKTERIOLOGI VIROLOGI
- opspyt x flere (spytbakke)
- urin (sterilt glas) (CMV)
- sår (podning)
- dræn, kateter (podning + kath. spids)
- blod (bloddyrkning, flaske) (CMV, HSV, VZV, TOXO)
- bronkoskopi (BAL; D + R) (CMV, HSV, VZV)
CEREBRALE SYMPTOMER: Spinalvæske (Mikr., glucose, D+R, virologi)
DIARRE: fæces dyrkning (fæcesglas).
Patient med infektionstegn følges dagligt med rtg. af thorax, CRP, leukocytter + diff., temperatur x 2. Dyrkninger og isolering efter forholdene.
Mikrobiologisk screening
Bakterie- og svampedyrkning tages fra blod, urin, næse, svælg, spyt samt evt. sår og drænage 2 gange ugentlig på intensiv afd. Når pt. er overflyttet til transplantationsafsnittet dyrkes ikke rutinemæssigt, men kun ved klinisk mistanke om infektion.
Hvis pt. har CVK dyrkes såvel fra CVK som fra en perifer vene, og ligeledes fra spidsen af CVK'et, hvis dette skal fjernes (forudgået af desinfektion af huden omkring indstiksstedet).
Overvågning af virusinfektioner det første år efter transplantation foretages af MATCH programmet.
Postoperativ hygiejne
- Patienten vaskes med almindelig vand og sæbe.
- Omhyggelig rengøring af mund og tænder 2 gange dgl. Blød flergangstandbørste.
- Skift lagen dagligt + ved behov..
- Begrænse antallet af personer i rummet til 2.
- Hvis muligt bør det samme personale følge patienten under perioden på intensiv afsnittet.
- Infusionsaggregat og trevejshaner skiftes hver dag.
- Barbering med el-apparat som spritrenses. Ikke barberskraber som kan beskadige huden.
Sår og kateterpleje
- Operationssår: Sårskiftning kun ved behov, skal altid foregå sterilt.
- CVK og arteriekateter: Omlægges sterilt ved behov. Kateterskift foregår ved nyanlæggelse (ikke skift over guide). Spidsen af katheter sendes altid til D+R. Skift trevejshaner dagligt. CVK fjernes så tidligt som muligt postoperativt og kan oftest erstattes af perifær venekateter.
- KAD: Sluttet Uribag system. Vigtigt at KAD seponeres så tidligt som muligt.
- Rengør sår og indgange med Hibiscrub (klorhexidin sæbe).
POSTOPERATIVE RUTINER
Stuegang på 4141 og 2153
- Det daglige arbejde i transplantationsafsnittet udføres af de til transplantationsprogrammet knyttede overlæger samt reservelæger og 1.reservelæger på medicinsk afd. B og anæstesiafdelingen.
- Aftenstuegangen på hverdage samt weekendstuegange om morgenen og om aftenen varetages af vagthavende B 1.reservelæge/reservelæge.
- Ved lægelige problemer på TX-afsnittet kontaktes reservelæge, som kan drøfte sagen med vagthavende 1.reservelæge, der evt. kan konferere sagen med vagthavende overlæge på medicinsk afd. B. I tvivlstilfælde skal teamet med medicinsk ansvar for hjertetransplantation (SB, KR, FG) altid forsøges kontaktet af vagthavende 1.reservelæge.
Besøg
De første dage bør antal besøg minimeres. Besøg tillades af den nærmeste familie eller ven. Beklædning som for plejepersonalet.
ISOLERINGSRUTINER - HJERTETRANSPLANTERET PATIENT.
- Personalet som plejer patienten må ikke være forkølet, have sår på hænder eller herpessår.
- Så lidt personale som muligt
- Undgå for meget trafik ud og ind af rummet
- Der behøves ingen sterile ting, kun rene
- Døren til patientstuen holdes lukket
- Under indlæggelsen kun drikke væsker fra flasker (kildevand)
RENGØRING:
- Udføres af de som plejer patienten. Vanlig rutine.
BLOMSTER:
- Modtages ikke på intensiv afdeling.
- På 2153 kun afskårne blomster, når pt. er ude af isolation.
ISOLATION AF DEN HJERTETRANSPLANTEREDE PATIENT på 2153:
Isolation omfatter:
- Pt. er på absolut enestue.
- Pt. må ikke forlade stuen
Hvad angår personalet:
- Grundig håndhygiejne samt desinfektion af hænderne (chlorhexidin/sprit) inden man går ind på stuen
- Overtrækskittel inden man går ind på stuen
- Afspritning af apparatur der anvendes på stuen
I øvrigt:
- Ingen blomster før pt. er ude af isolation
- Kloramin rengøring inden isolationen starter. Herefter almindelig rengøring
Patienter er isoleret de første 5 døgn efter transplantationen (kan ligge på flersengsstue på 4141 og 2143 men på enestue på 2153).
Dag 1 - 5 inkl..: isolation
Leukocytopeni: isolation hvis det totale leukocyttal < 1,0, eller neutrocyttallet < 0,5 MIA/l.
UMIDDELBAR POSTOPERATIV OVERVÅGNING AF TRANSPLANTEREDE
PATIENTER
- Patienten isoleres efter behov.
- Ekg, CVP, LAP, PAP, AP. CO, arteriel-og venøs saturation.
- Observationer noteres hver time.
- Temperatur hver time så længe temp. elektroden er tilsluttet
- Drænage kobles til sug med 20 cm undertryk
- Timediureser.
- Test urinen for blod, glucose og ketoner 1 gang dgl.
- Observere væskeindtagelse, væskebalance udregnes hver 4. time.
- Pacemakerelektroder skal være koblet til pacemaker. Pacemaker skal normalt være aktiveret og indstillet efter ordination. Sædvanligvis foretages atriepacing med frekvens omkring 1l0/min. i de første døgn postoperativt
- Dyrkninger tages ved infektionsmistanke
- Arteriel og venøs gas-status (inkl. K,Na,BS, Hct, Ca) ca. hver 4. time
- Væsketal 2 gange dagligt.
Når patienten ankommer til 4141 har patienten evt. isoprenalindrop (øger hjertefrekvensen, stimulerer hjertets kontraktionskraft og sænker PVR), dopamindrop (øger hjertets kontraktionskraft, øger nyregennemblødningen og øger diuresen), nitroglycerin- eller nipridedrop (mindsker PVR og er perifert dilaterende).
POSTOPERATIV OVERVÅGNING EFTER EXTUBATION
Patienten isoleres efter behov.
- Ekg samt trykovervågning
- Observationer noteres hver time
- Temperatur hver 4 time
- Timediureser. Urin ABS daglig.
- Normal kost hvis muligt. Kildevand.
- Pacemakerelektrode skal være tilkoblet pacemaker. Pacemaker skal normalt være aktiveret og indstillet efter ordination
- Centrale og andre katetre omlægges kun ved behov. (Podning ved infektionsmistanke).
- S-kalium, s-natrium, samt glucose hver 4 time
- Pulmonalt:
- 02 på maske eller næsekateter
- PEEP maske hver time
- Fysioterapeut x 4
- Sidde på sengekanten og i stolen så hurtigt som muligt
PACEMAKER:
Skal være tilkoblet og på under hele perioden på intensiv afsnittet. Pludselig uventet bradykardi/asystoli kan optræde tidligt postoperativt. Pacemakeren bibeholdes efter overflyttelsen til transplantationsafsnittet, hvor patienten er tilkoblet telemetri. Sædvanligvis bibeholdes pacemakerelektroderne de første dage til sufficient egenrytme er sikret - længere ved betydende arytmi. I ukomplicerede forløb kan pacewirer fjernes på 5 dagen.
Paceelektroderne testes dagligt og paceelektroder, som ikke fungerer skal fjernes. Patienten skal forblive på telemetri mindst 2 timer efter fjernelse af paceelektroder. Akut ekko udføres ved mistanke om blødning i perikardiet efter elektrodefjernelsen.
MAD:
Modtages fra patientkøkkenet.
Væske per os kun fra flaske med prop!
Yderligere dyrkninger og serologi tages ved infektionsmistanke.
POSTOPERATIVE DØGN på 4141 og 2153:
ANVEND TRANSPLANTATIONS RUTEDIAGRAMMERNE (vedhæftede filer)
generelt første uge efter operationen:
- Væsketal morgen og aften.
- Venøse gastal 2-3 gange daglig
- Blodsukker 1-2 gange dagligt
- Fuldblod-ciclosporin x 1 dagligt
- Bloddyrkninger ved tp. over 38 grader og ved kulderystelser.
- Ekg
- Rtg. af thorax efter ord.
- Urindyrkning når kateteret er ude.
REJEKTION - DIAGNOSTIK OG BEHANDLING.
DIAGNOSTIK:
Diagnostik af rejektion beror på rutinemæssige (efter skema) hjertebiopsier samt på klinisk observation. Symptomer som sygdomsfølelse, takykardi, dyspnø, træthed, subfebrilia, vægtøgning m.m. giver indikation for ekstra hjertebiopsier udover de skemalagte. Ekkokardiografi giver kompletterende oplysninger om hjertets samlede funktion, som kan forstærke (eller mindske) indikationen for en ekstra hjertebiopsi. Biopsierne analyseres i reglen samme dag, og besvares i overensstemmelse med klassifikationen nedenfor. Behandlingsindikationen afgøres ikke alene af biopsisvaret, men også af klinikken, hjertefunktionen samt ekkokardiografi.
Revideret nomenklatur (2005)
- Ingen rejektion (H0R):
- Mild rejektion (H1R) :
o Fokal (perivaskulær eller interstitiel) infiltration uden nekrose
o Diffus, men diskret infiltration uden nekrose
o Et fokus med aggressive infiltration og/eller fokal myocytskade
- Moderat rejektion (H2R):
o Multifokale aggressive infiltrater og/eller fokal myocytskade
- -Svær rejektion (H3R):
- Diffus inflammation med nekrose ± infiltration ± ødem ± blødning ± vasculitis med nekrose
BEHANDLING AF REJEKTION:
INGEN AFSTØDNING (H0 R): Bør altid føre til overvejelse af en reduktion i den grundliggende immunsuppression.
MILD REJEKTION (H1 R):. Normalt behandles mild rejektion ikke. Hvis den optræder tidligt i det postoperative forløb eller persisterer 3 mybiér i træk med tendens til progression, kan behandling med Methylprednisolon eller prednisolon imidlertid blive aktuel. Mild rejektion foranlediger altid en kontrolbiopsi efter 1- 4/8 uger. Vedvarende H1R afstødninger bør føre til en optimering af den grundliggende immunsuppression, med mindre non-compliance mistænkes. Normal biopsi eller mild rejektion med subjektive symptomer og/eller hæmodynamisk påvirkning behandles næsten altid når anden årsag er udelukket (infektion). Ekkokardiografi skal altid udføres umiddelbart ved symptomer, og dermed mistanke om akut vaskulær rejektion.
MODERAT REJEKTION (H2 R): Behandles normalt med methylprednisolon (Solu-Medrol) 1 g dgl. i 3 dage. I tilfælde af moderat rejektion som optræder tidligt i forløbet, eller som ikke responderer på Methylprednisolonbehandling, kan kombinationsbehandling med ATG + Methylprednisolon overvejes. Alle ambulante patienter < 1 år efter hjertetransplantation samt symptomatiske patienter indlægges Patienter som er mere end 1 år efter transplantation, som er helt asymptomatiske, og som har normale intrakardielle tryk ved hjertekaterisation eller normal ekkokardiografi og sinusrytme kan behandles ambulant med prednisolon 100 mg dagl. i tre dage. Ny biopsi efter 1 til 2 uger. Hvis afstødningen ikke skyldes mangelfuld compliance overvejes en justering af den grundliggende immunsuppression.
Ved H2R og hæmodynamisk påvirkning eller betydende arytmi kan solumedrol i kombination med ATG overvejes.
SVÆR REJEKTION (H3 R): Behandles altid med ATG og Methylprednisolon. I tilfælde som ikke responderer på denne behandling, eller der er allergi mod ATG, kan behandling med ATG fra andet dyr overvejes. Endelig kan everolimus adderes som fjerde præparat.
Ved højdosis steroid behandling suppleres oftest med profylaktisk PPI
VASKULÆR REJEKTION: For at kunne diagnosticere vaskulær rejektion (antistof medieret rejektion, AMR) kræves:
1. Graft dysfunktion
2. Positiv immunhistokemi på myokardiebiopsi (især C4d)
3. Påvisning af cytotoksiske antistoffer i form af positivt retrospektivt cross-match ved luminex analyse.
Samtidig tilstedeværelse af moderat eller svær cellulær afstødning vanskeliggør klassifikation af afstødningen.
Hvis patienten er præget af klinisk- og hæmodynamisk betydende rejektion og ekkokardiografi viser fald i EF, vil man ikke afvente svar på MYBI, men umiddelbart starte behandling med solucortef 100 mg og solumedrolkur over 3 dage med 1 g dagligt. Der kan være et vasospastisk moment i billedet med ventrikulære arytmier og evt. ST-elevation, hvor NTG infusion kan komme på tale. Ligeledes inotrop støtte med dopamin. Vagthavende thoraxkirurg adviseres, idet patienten kan få behov for mekanisk kredsløbsstøtte med LV/assist. Individuelt kan behandlingen suppleres med ATG umiddelbart hvis patienten er svært hæmodynamisk påvirket eller sekundært afhængig af svaret på myokardiebiopsien og man ikke kan vente på svaret af myokardiebiopsien (mistanke om cellulær rejektion). ATG er ikke effektivt overfor AMR.
Ved hæmodynamisk kompromis overvejes:
1. Akut plasmaexchange (med albumin, dagligt i 5 dage, kontakt afd. P)
2. Rituximab (CD20 antistof, 375 mg/m2)
3. Intravenøs gammaglobulin (2 g/kg, max. 140 g)
4. Optimering af B-celle hæmmende immunsuppression (MMF og, everolimus)
Graderingen af akut antistofmedieret rejektion er :
pAMR 0 (negativ)
pAMR 1-3 (positiv)
KONTROL AF BEHANDLINGSEFFEKT: Efter behandlet rejektion foretages altid kontrol myokardie biopsi efter 1-2 uger. Om der vælges 1 eller 2 uger afhænger af klinikken. AMR kontrolleres først og fremmest ved ekkokardiografi, 2 x 1 uges kontroller. Ekko foretages efter alle biopsier. Ekkokardiografi kan give vigtig information om hvor meget rejektionen har påvirket hjertefunktionen.
BEHANDLING MED METHYLPREDNISOLON (SOLU-MEDROL)
Så snart besked om behandlingskrævende afstødning foreligger hos patient med hæmodynamisk påvirkning gives Solu-Cortef l00 mg i.v. Herefter fortsættes med Solu-Medrol l,0 g i.v. x l dgl. i 3 dage. Behandlingen gives som intravenøs injektion over 5-10 minutter eller opløst i l00 ml NaCl som infusion i perifer vene i løbet af ½ time. Hos patienter som ikke er hæmodynamisk påvirkede gives ikke solu-cortef.
BEHANDLING MED ATG + METHYLPREDNISOLON (SOLU-MEDROL)
Solu-Medrol l,0 g i.v. x l dgl. gives i 3 dage.
ATG gives i 3 dage. Normal doser per dag er for: Thymoglobulin 1,5 mg/kg.
ATG infunderes over 8 - 12 timer (konc. l mg/ml i Isoton NaCl). Patienten skal have anlagt centralt venekateter. Tavegyl (2 mg i.v.) og Solu-Medrol skal gives l time før start af ATG infusion. Før første ATG dosis gives yderligere l00 mg Solu-Cortef i.v. Efter den tredje dag får pt. udelukkende Tavegyl før ATG.
Reagerer patienten med høj feber som bivirkning til ATG-behandling, gives 100 mg Solu-cortef i.v.
MONITORERING
Patienter med afstødning >H2R uanset hæmodynamik, samt enhver afstødning med hæmodynamisk påvirkning skal have kontinuerlig EKG overvågning til næste myokardiebiopsi foreligger, og afstødningen er aftagende.
MYOKARDIEBIOPISI
Myokardiebiopsi foretages rutinemæssigt efter uge: 1,2,3,4,5,6,8,10,12 og måned: 4,5,6,9,12,24.
Svar afgives til afd 2153
Ekstra biopsi tages ved symptomer på afstødning (akut) og som kontrol efter rejektion samt efter betydende ændringer i det immunosuppressive regime (eksempelvis omlægning fra ciclosporinbaseret til everolimusbaseret regime pga. nyreinsufficiens).
Vævsmængde
En god hjertebiopsi vejer mellem 5 og 10 mg. Mængden af væv afhænger bl.a. af, hvilken bioptom som anvendes.
For at opnå acceptabel sensitivitet og specificitet af undersøgelsen kræves mindst 3 gode biopsier. Især tidligt efter transplantationen skal man være omhyggelig med at opnå gode biopsier fra forskellige biospisteder for at opnå tilstrækkelig sensitivitet.
Fiksativer
5 biopsier fikseres ved stuetemperatur 4 % formalin (Lilles væske) som kan rekvireres fra apoteket. Formalin skal opbevares i køleskab, hvor det har en holdbarhed på maksimal 6 måneder. Anvend aldrig grumsede fiksativer !. I sjældne tilfælde skal en biopsi primærfikseres med henblik på EM i glutaraldehyd * som kan rekvireres i afmålte portioner fra EM-laboratoriet (lokal 5140). Glutaraldehyden skal opbevares i - 20o fryser og varmes op til stuetemperatur inden bioptering.
Transport
Hjertebiopsien sendes med portør direkte til patologiafdelingen 5-44-2. Send aldrig biopsi med sygehusets fælles piccoliner. Ring altid 5-5341 eller 5-5343 når biopsien sendes afsted.
PLANLÆGGELSE FØR PATIENTEN KOMMER TIL MYBI.
- Sædvanlige MYBI dage er tirsdag og fredage
- Der bestilles blodprøver efter rutediagrammet samt Ekg.
- Når patienterne er udskrevet efter transplantation foretages MYBI som udgangspunkt som sammedagsprocedure via Daghospitalet. Blodprøver der skal tages ifbm MYBI bestilles af transplantationsafsnittets sygeplejersker.
gt.
PROCEDURE VEDRØRENDE SELVE MYBI - DAGEN
- Sygeplejersken taler med patienterne, og forsøger at afdække plejebehov og problemer:
- Vedrørende den fysiske og psykiske tilstand; evt. symptomer på infektioner; bivirkninger; mulige symptomer på rejektion; hvordan det går derhjemme i forhold til familie, arbejde og det sociale liv i øvrigt.
- Der tages blodprøver, endvidere BT, puls, temperatur og vægt måles.
- Ekg. tages efter MYBI. Lægen optager en kort journal, som blot resumere det interkurrente forløb siden sidste kontrol/MYBI. 
- Efter MYBI foretages kontrol af BT og puls samt klinisk vurdering af indstiksstedet. Røntgen af thorax tages kun ved pulmonale symptomer, dvs. dyspnø, hoste, smerter og hævelse omkring indstiksstedet samt ved almen utilpashed.
- MYBI svaret afgives til afd. 2153, hvor svaret afgives af lægen ved aftenstuegang, hvor patientens medicin i øvrigt doseres. Hvis patienten er udskrevet inden mybi svar foreligger, håndteres svaret den følgende dag af stuegangsgående læge, og sygeplejerske kontakter patienten med henblik på den videre plan.
- Patienten som bor langt fra Rigshospitalet venter på mybi-svar i afd. i de første 3 mdr. efter HTX. Hvis de bor tæt på RH, kan de evt. tage hjem men skal kunne komme umiddelbart ved rejektion. . Fra 3 måned efter hjertetransplantationen må patienten gå hjem, hvis patienten er velbefindende 1-2 timer efter biopsien.
- Hvis MYBI svar først kommer dagen efter at patienten er udskrevet, skal skrives patienten i kalenderen og svaret håndteres den følgende dag.
- Patienten skal kunne træffes på telefon hjemme efter MYBI.
- Patienter hvor MYBI svaret viser H0R og H1R kan således gå hjem efter MYBI hvis de er symptomfri. Ekkokardiografi skal udføres hvis patienten på nogen måde er utilpas, eller har vist tegn på vasovagalt tilfælde, hvilket kan betyde truende perikardieansamling.
- Efter MYBI arrangeres transport. Man sikrer sig, at næste MYBI er bestilt, og at patienten er orienteret om hvornår næste blodprøve/ambulante besøg skal foregå.
- Alle ½ og 1 års kontroller efter transplantation bestilles af visitationen med program efter aftale med KR/FG.
KRONISK ALLOGRAFT VASKULOPATI (CAV)
Kronisk allograft vaskulopati (CAV) er en dominerende dødsårsag for hjertetransplanterede patienter, som har overlevet det første år efter transplantationen. Vaskulopatien er forskellig fra den koronarsygdom, man kender fra arteriosklerose, idet der i modsætning til konventionel arteriosklerose er tale om en diffus karsygdom, som rammer alle gebeter i den koronare cirkulation, primært betinget af intima proliferation. Den underliggende ætiologi er ikke endelig afklaret, men såvel immunologiske som ikke-immunologiske mekanismer (rygning, hypercholesterolæmi, hypertension, diabetes) indgår. Afhængig af metoden hvorpå CAV diagnosen stilles, har ca. 10 % (koronararteriografi) til ca. 40 % (intrakoronar ultralyd, IVUS) tegn på CAV allerede et år efter hjertetransplantation. Efter 5 år har ca. 40 % angiografiske tegn på CAV.
Hjertetransplanterede patienter får kun meget sjældent angina pectoris, og de hyppigste symptomer på vaskulopati er graftsvigt (hjerteinsufficiens) og pludselig død. Vaskulopatien kan imidlertid være meget fremskreden, før patienten får symptomer. Derfor er rutinemæssig overvågning nødvendig. Den optimale metode til påvisning af CAV er IVUS, men undersøgelsen er invasiv og ressourcekrævende. Koronarangiografi underestimerer meget ofte betydende CAV, men kan give gode oplysninger om eventuelle isolerede læsioner, som kan være tilgængelige for PCI behandling. Myokardiescintigrafi kan afsløre større iskæmiske områder hos patienter med CAV, men sensitiviteten er beskeden. Dobutamin stress ekkokardiografi (DSE) er non-invasiv og har en sensitivitet på omkring 80 % sammenlignet med IVUS. Herudover har en række studier vist at DSE korrelerer særdeles godt med prognosen hos hjertetransplanterede.
På denne baggrund følges patienterne efter hjertetransplantation således: 4-5 uger efter transplantationen (når nyrefunktionen er stabiliseret) foretages KAG for at fastlægge evt. donor transmitteret koronarsygdom. Udelades hvis der er foretaget donor KAG inden transplantationen. Efter 1 år foretages KAG med IVUS (IVUS udelades såfremt der dokumenteres væguregelmæssigheder på KAG). Hos patienter med normal eller miniale forandringer på IVUS (intimatykkelse i proximale LAD < 0,5 mm) foretages årlig DSE eller myokardieskintigrafi/PET-CT og kun såfremt non-invasiv undersøgelse tyder på iskæmi foretages KAG. Hos patienter med abnorm IVUS efter det første år foretages KAG typisk med 1 til 2 års intervaller efter individuelt skøn. Patienter med svigtende graft eller arytmier, som ikke skyldes akut rejektion, skal have foretaget subakut KAG (og evt. IVUS).
Forebyggelse af CAV
Kontrol af vanlige risikofaktorer er af afgørende betydning, og især er dokumentationen for effekt af statinbehandling overbevisende. Et enkelt studie har vist at CAV udviklingen var reduceret ved anvendelse af proliferationsinhibitoren everolimus frem for azathioprin hos ciclosporinbehandlede patienter. Det er uvist om everolimus også er mycophenolat overlegen med hensyn til udvikling af CAV, men studier er på vej.
Behandling
Behandling af CAV er vanskelig på grund af sygdommens diffuse natur. Skift til everolimus baseret immunosuppression kan forsøges, idet sygdomsprogression ved denne strategi kan bremses hos nogle patienter og enkelte tilfælde måske reverteres. PCI kan forsøges på egnede læsioner, men der er ikke god dokumentation for effekt på graftfunktion eller overlevelse. CABG er forbundet med høj risiko og kommer sjældent på tale. Retransplantation er den eneste definitive behandling og må overvejes hos yngre patienter med svær CAV uden betydende comorbiditet.
HYPPIGE MEDICINSKE PROBLEMER EFTER HJERTETRANSPLANTATION
Hypertension
80-90 % af patienter i CNI behandling udvikler behandlingskrævende hypertension. Førstevalgspræparat til behandling af forhøjet blodtryk hos hjertetransplanterede patienter er felodipin 2,5-10 mg. Behandlingen er ofte begrænset af generende perifere ødemer, som er diuretikaresistente. Verapamil og diltiazem må ikke anvendes på grund af betydelig interaktion med ciclosproin. Ved behov for yderligere blodtryksænkede effekt tillægges ACE-hæmmer eller angiotensin II blokker. I afdelingen er der mange års god erfaring med Losartan. Beta-blokkere er tredjevalgspræparat, og her skal man være opmærsom på, at nogle transplanterede patienter får forringet fysisk kapacitet af denne behandling. Ved yderligere behov anvendes doxazosin eller moxonidin. Om muligt reduceres ciclosporin eller tacrolimus dosis.
Osteoporose
Osteoporose er en hyppig komplikation hos hjertetransplanterede patienter. De to væsentligste risikofaktorer er steroidbehandling, og det forhold at mange af patienterne har været inaktive i længere tid inden transplantationen. Særlig opmærksomhed hos kvinder er påkrævet. Alle patienter skal behandles med D-vitamin og kalk efter transplantationen, eksempelvis Unikalk D 1 x 2 dgl.. Patienter som fortsættes i steroidbehandling udover det første år efter transplantationen eller som har fået flere methylprednisolonkure, bør have foretaget BMD måling med henblik på bisphosphonatbehandling.
Artritis urica
Podagra ses oftest sent efter transplantationen og især, men ikke udelukkende, hos patienter med ciclosporin relateret nefropati. NSAID præparater er kontraindiceret til hjertetransplanterede patienter, og anfald behandles med colchicin 0,5 mg x 2-3 dgl.. De primære bivirkninger er diare og mavesmerter. Ved forhøjet s-urat skal der startes profylaktisk behandling med allopurinol, når det akutte anfald er overstået. Start med 100 mg x 1 og øg til 300 mg x 1 afhængig af s-urat og kreatinin. Allopurinol er kontraindiceret hos patienter i azathioprinbehandling, på grund af risiko for svær knoglemarvsdepression. Disse patienter må omstilles fra azathiorpin til mycophenolat inden initiering af allopurinol.
Diabetes
Henimod 30 % af hjertetransplanterede patienter udvikler diabetes inden for 5 år efter transplantationen. Risikofaktorer er høje steroid doser og behandling med tacrolimus. Patienter screenes for diabetes ved årskontrollerne, og behandles efter vanlige retningslinier. Diabetes hos en steroidbehandlet transplantationspatient bør føre til overvejelse om steroid ophør.
Hyperlipidæmi
Hyperlipidæmi ses hos næsten alle hjertetransplanterede patienter. En stor del har haft hyperlipidæmi allerede før transplantationen (typisk patienter med iskæmisk hjertesygdom) og andre udvikler forstyrrelser i lipidstofskiftet på grund af den immunosuppressive behandling. Patienterne bør rådgives om fornuftige kostvaner. To randomiserede studier af henholdsvis pravastatin og simvastatin har vist, at statin behandling af hjertetransplanterede patienter uanset cholesterol værdier mindsker udviklingen af allograft vaskulopati og bedrer overlevelsen. Et studie fandt endvidere at rejektionsrisikoen blev reduceret med statin. Alle patienter skal derfor starte behandling med et statin så snart lever og nyrefunktion er stabiliseret efter transplantationen. Der startes med 20 mg pravastatin x 1, som er bedst undersøgt og har færrest interaktioner med ciclosporin, og derfor mindst risiko for rhabdomyolyse. Hvis patienten inden transplantationen har tålt eksempelvis simvastatin godt, kan man fortsætte denne behandling. Der foreligger ikke gode studier af hvor langt hjertetransplanterede patienter skal behandles ned, men som hovedregel anbefales Total cholesterol < 5,0 mM og LDL < 2,5 mM. Nogle patienter skal behandles med højere doser af statin og eventuelt skiftes til atorvastatin for at nå disse mål. Man skal gøre sig klart at transplanterede har større risiko for bivirkninger, især rhabdomyolyse og leverpåvirkning, og især patienter i højdosis behandling eller i atrovastatin behandling kræver tæt kontrol (levertal og CK hver tredje måned). Ezetemibe er undersøgt i mindre studier og synes at være veltolereret. Der foreligger imidlertid ingen studier af den kliniske effekt af dette præparat hos hjertetransplanterede.
Cancer
Transplanterede patienter har en cancerrisiko, der er mange gange forhøjet i forhold til baggrundsbefolkningen. Udover nogle cancerformer, som stort set kun ses hos transplanterede og andre immundefekte patienter, som visse B-celle lymfom typer og Kaposis sarcom, er der tale om de kræftformer, som også dominerer blandt ikke transplanterede. Patienterne udspørges om symptomer på kræft ved de ambulante kontroller, og der foretages årlig røngten af thorax ved årskontrollerne. Ved cancer suspekte symptomer skal patienterne henvises umiddelbart til de relevante undersøgelse. Underøsgelserne behøver ikke nødvendigvis foregå på Rigshopsitalet, men det kan være en fordel at patienterne håndteres af personale med erfaring i transplantation, ligesom patologer og andre paraklinikere må have særlig opmærksomhed på sygdomme som er speficikke for transplantation.
Hudkræft, især basocullære carcinomer er særdeles hyppige, og huden bør jævnligt inspiceres for tegn herpå. Patienterne skal undgå unødig soleksposition og skal anvende høj-faktor solbeskyttelsesmidler ved ophold i solen. Patienterne anbefales årlig kontrol hos hudlæge og henvises til dermatolog ved mindste mistanke om kræft, og patienten instrueres i at informere dermatologen om nødvendigheden af, at præparatet sendes til histologisk undersøgelse. Hvis patienten ikke selv har en dermatolog henvises til hudafdlingen på Bispebjerg Hospital.
FARMAKOLOGISKE PROBLEMSTILLINGER HOS TRANSPLANTEREDE
###TABEL_1###
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Rekommandation organdonation revision oktober 2012.pdf
Actioncard revision okt 2012.pdf
tidslinie bilag 2 organdonation final.pdf
Akkrediteringsstandarder
Bilag
HTX rutediagram.doc
Medicinoversigt-HTx-forside.pdf
Medicinoversigt-HTx-bagside.pdf