APL og ATRA, behandling og monitorering

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde
Henvender sig til læger på hæmatologisk specialafdeling som behandler patienter med og mistænkt for akut promyelocytleukæmi.

Definitioner
ATRA = all-trans-retinoic-acid
ATRA (Vesanoid®): ATRA er en A vitaminsyreforbindelse, der anvendes ved den særlige undertype af akut myeloid leukæmi der kaldes APL.
ATO: Arsentrioxid (Trisenox®)
APL: Akut PromyelocytLeukæmi; karakteriseret ved den kromosomale forandring t(15;17) og fusionsgenet PML-RARA, udgør ca. 2-4 % af den samlede AML population. APL har helt særlige karakteristika med udtalt koagulopati, som kræver hurtig og korrekt behandling. APL har, ved korrekt initial behandling, en god prognose. Dødsfald i forbindelse med APL ses oftest indenfor den første måned efter sygdomsdebut.

Fremgangsmåde
APL biologi: Ved APL er der et modningsstop i knoglemarven, hvor cellerne ikke kan modne op udover promyelocytstadiet. Der ophobes således et meget stort antal abnorme promyelocytter i knoglemarven. Promyelocytterne er ansvarlige for den aktivering af koagulationssystemet, som er karakteristisk for APL, og som medfører en svært øget risiko for både blødninger og blodpropper.
Mistænkt APL: Mistanke om akut promyelocytleukæmi bør håndteres som en akut hæmatologisk tilstand som kræver hurtig udredning. Behandling med ATRA, trombocyttransfusioner og fibrinogenkoncentrat bør indledes alene på mistanke om APL og ikke vente til diagnosen er bekræftet
Patienter med mistænk APL og leukocyttal > 10 mia/l opstartes endvidere i Hydroxyurea 1-2 g dagligt. Ved meget høje leukocyttal kan alternativt anvendes Cytarabin 1-2 g iv 
ATRA dosis: 22,5 mg/m2x2 dagligt (findes i 10 mg kapsler, dosis tilpasses svarende hertil). Behandlingen fortsættes til komplet remission, dog maksimalt 65 dage. Ofte gives ATRA i 14 dage i forbindelse med hver APL konsolideringskur.

Behandling af koagulopati
Som omtalt i afsnittet om klinik og patogenese er der grundet en betydelig blødningsrisiko en høj tidlig mortalitet ved APL. Cerebrale hæmoragier er den ledende dødsårsag ved tidlig APL relateret død. Risikoen stiger ved lavt trombocyttal, fibrinogen under 1 g/l ( 3 µmol/l), høj cirkulerende blasttal (> 10 mia/l), og alder over 60 år.
Der vil ofte være en høj omsætning af såvel trombocytter som fibrinogen de første uger efter diagnosen.
Trombocyttal, fibrinogen, D-dimer og INR bør derfor kontrolleres mindst 2 gange dagligt så længe der er pågående koagulopati.
Indledningsvis behandling med trombocytkoncentrat, således at trombocyttallet aldrig falder til under 30 mia./l (målværdi på mellem 30-50 mia./l). Ofte er der de første uger behov for minimum 1-2 batch trombocytkoncentrat dagligt. Trombocytforbruget kan være ekstremt.
Fibrinogenniveau bør tilstræbes holdt over 1 g/l (3 µmol/l). Ved værdier under dette niveau gives 2 g fibrinogenkoncentrat iv. og herefter kontrolleres om der er behov for yderligere doser, INR bør holdes under 1,5. Ved niveauer over dette gives fibrinogenkoncentrat, indtil fibrinogenniveauet er korrigeret til over 1 g/l (3 µmol/l). Hvis INR fortsat er > 1,5 suppleres med FFP infusion.
Når fibrinogen normaliseres uden behov for yderligere substitution (sker som regel i 2. eller 3. behandlingsuge) kan trombocyttransfusionsgrænser nedjusteres til det sædvanlige niveau for patienter med AML, som modtager intensiv kemoterapi.
Grundet koagulopatien bør invasive procedurer udover knoglemarvsbiopsi (feks. Anlæggelse af centralvenekatetre eller lumbalpunktur) undgås i induktionsfasen.

Behandling af APL ved bekræftet diagnose:

Lav- og intermediær risiko APL behandles med ATRA og ATO. I Danmark anbefales MRC regimet over det franske ALFA regime, grundet den lavere dosisintensitet, men ligeværdige resultater .

Ved højrisiko APL indledes behandling med 2 doser IDArubicin (12 mg/m2 dag 1+3) + ATRA +, herefter kan skiftes til ATRA og ATO fra dag 5.
Vurdering af behandlingseffekt udføres dag 30 med knoglemarvsundersøgelse inkl. MRD ved qPCR. Ved morfologisk CR skiftes til konsolidering 1. Såfremt der ikke er morfologisk CR fortsættes med induktionsfase til dag 60 og der laves ny KM. Ved refraktær sygdom (blasttal >5 %) dag 60, må skiftes til svigtregime (se under Behandling af refraktær sygdom, persisterende MRD positivitet og relaps). Mange patienter vil fortsat være MRD positive efter induktionsfasen. Der udføres derfor knoglemarvsbiopsi ved afslutning af de efterfølgende konsolideringer indtil molekylær MRD negativitet opnås.
Differentierings-syndrom (DS-syndrom): Ved ATRA behandling ophæves ovennævnte modningsstop i knoglemarven, og ofte vil leukocyttallet stige, uden at det giver symptomer.
Men i 25 % af tilfældene udvikler patienterne differentierings-syndrom (=ATRA-syndrom) af vekslende sværhedsgrad. I de sværeste former er ATRA syndrom livstruende.
DS profylakse: Risikoen for DS stiger med stigende leukocyttal. Den dokumenterede effekt af DS-profylakse er begrænset og der foreligger ikke randomiserede studier, der dokumenterer effekt af DS-profylakse. Indikation for DS profylakse skærpes ved stigende kreatinin og der kan gives:
Inj. Dexamethason 2,5 mg/m2 (iv) hver 12 time – overgang til peroral behandling kan være aktuelt med tiden.
DS-syndrom ses primært ved aktiv APL (dvs. under induktionsbehandling) indenfor de første 7-12 dage, og således meget sjældent i relation til konsolideringsbehandling, hvor ATRA indgår.
Symptomerne, der ofte ses ved stigende leukocyttal, er tiltagende dyspnø, vægtøgning og feber. Radiologisk ses ofte lungeinfiltrater interstitielt med pleuraexsudation. Perikardieexsudat kan også forekomme. Hypotension og nedsat ekskretorisk nyrefunktion ses.
Behandling af DS: Inj Dexamethason 10 mg (iv) hver 12. time i mindst 3 dage med udtrapning efter symptomophør. De fleste patienter bedres klinisk indenfor det første døgn. Obs DS kan genindtræde efter steroidudtrapning.
ATRA+ ATO behandling skal om muligt fortsættes evt. i reduceret dosis ved sværere symptomer. Ved meget svært ATRA syndrom kan ATRA +ATO med fordel pauseres.
Behandlingsbetinget differentiering: Leukocyttallet stiger ofte relativt kraftigt under ATRA/ATO-behandling som udtryk for behandlingsinduceret differentiering. Stigende leukocyttal under behandling er ikke ensbetydende med klinisk DS, men risiko for DS stiger i takt med stigende leukocyttal. Flere internationale grupper anbefaler påbegyndelse af hydroxyurea 500 mg x 1 dagligt ved leukocyttal > 10 mia/l. Effekten er ikke veldokumenteret.

Andre ATRA bivirkninger
- Tørhed af slimhinder og læber
- ALAT-stigning og stigning i s-triglycerid
- Knoglesmerter
- Fasciitis, evt. myofasciitis §) (Sygdommen betragtes som potentielt livstruende).
- Hovedpine oftest let - men i sjældne tilfælde pseudotumor cerebri (bening intrakraniel hypertension) specielt hos børn. Derfor bør yngre (<20 år) have ATRA i reduceret dosis 25 mg/m2/dag
- Knoglemarvsnekrose - meget sjælden komplikation.
ATO bivirkninger/specielle forhold:

Særlige forhold ved behandling med ATO:
ATO kan gives på venflon og kræver ikke anlæggelse af centralvenøst kateter eller picc line/mid line, som i denne fase kan have en høj procedurerelateret komplikationsrate. 
ATO behandlingens bivirkningsprofil nødvendiggør monitorering af forskellige forhold for adækvat justering/intervention. 
QT forlængelse: Afhængigt af hvilket ATO regime der anvendes ( i Danmark anbefales MRC regimet over det franske ALFA regime, grundet den lavere dosisintensitet, men ligeværdige resultater), kan QT forlængelse forekomme hos op til 10-20% af patienterne. Det anbefales at anvende Fridericias elektroniske korrigerede QT beregning, fremfor Bazett som overestimerer QT intervallet, med risiko for uberettiget dosisjustering (Ref. 1: Prevalence, Management, and Clinical Consequences of QT Interval Prolongation During Treatment With Arsenic Trioxide.) 
QTcF er pålideligt ved hjertefrekvens mellem 60-90 slag/min. Ved hurtigere/langsommere rytme samt ved U tak er QTcF mindre pålideligt og kan nødvendiggøre manuel beregning, evt konference med kardiolog. QTcF > 460 msek hos kvinder og 450 msek hos mænd anses for forlænget. 
Man bør være opmærksom på lægemidler, som kan sænke elektrolytniveauerne eller forlænge QT og for så vidt muligt undgå disse (diuretika, azoler, kinoloner, samt antiemetika). 
EKG måles dagligt i den 1. uge af induktion og konsolideringsbehandlinger og herefter 1-2 gange ugentligt i øvrige behandlingsuger. 
Ved QTcF forlængelse, men niveau under 500 msek kan behandlingen gives, men forhold der kan påvirke QT bør afklares og om muligt justeres. Ofte vil QT forlængelsen øges gradvist i de uger, hvor der gives ATO dagligt. Hvis dette mønster forekommer kan startdosis nedsættes til 0,25 mg/kilo/dag i 1. uge af konsolideringerne. 
Ved QTcF> 500 msek udsættes behandling i 1 uge, og genstartes ugen efter i reduceret dosis (50-75 % af oprindelig dosis) og forsøges øget igen efter 1-2 uger til normaldosis. Der bør konfereres med kardiologisk læge om behov for telemetri.
Elektrolytter: Kalium og magnesium bør holdes i øvre del af referenceområdet (K> 4 mmol/l, Mg > 0,8 mmol/l), og ioniseret calcium bør ligge i normalområdet.
Leverpåvirkning: Ved bilirubin niveauer > 3 gange øvre referenceniveau, eller ALAT/basisk fosfatase stigning til > 5 gange øvre referenceniveau bør behandlingen pauseres. 
Neuropati: Kan ses i behandlingsforløbet og er ofte sensorimotorisk. Der er sjældent behov for dosisreduktion, men det må overvejes i sværere tilfælde (neuropati ≥ grad 2 WHO skala). Ved progredierende/persisterende polyneuropati ≥ grad 2 WHO trods dosisreduktion må overvejes skift til AIDA regime. Der er i givet fald, såfremt patienten har fået fuld induktionsbehandling med ATO, og hvis patienten opnår MRD negativitet formentlig ikke behov for at give vedligeholdelsesbehandling efter afsluttet konsolideringsbehandling svarende til AIDA regimet (B). 
Neutropeni: Udgør sjældent en årsag til infektioner eller behov for behandlingspause. Understøttende behandling med GCSF kan overvejes, også for at undgå dyb længerevarende neutropeni, og derved behov for azol- og kinolonprofylakse som øger risikoen for QT-forlængning.

Monitorering – specielt relevant i induktionsfasen af APL behandling:
Vægt x 2 dagl.
SAT-måling minimum x 1 pr. vagt
Trombocyttallet, fibrinogen, INR kontrolles indledningvis to gange dagligt.
EKG dagligt den første uge af ATO behandling ( se også under specielle forhold ved ATO behandling).

ATRA i sonde
Hvis patienten ikke kan indtage hele kapsler, skal der anlægges en sonde. Herefter kan kapslen opslæmmes og indgives i sonden. (se bilag for vejledning med billeder). Det har ikke været muligt at finde referencer på denne fremgangsmåde, og metoden er hvad der har vist sig muligt. Lægemidlet findes ikke som intravenøs formulering eller mikstur.

Opfølgning
Vurdering af behandlingseffekt udføres dag 30 med knoglemarvsundersøgelse inkl MRD. Ved morfologisk CR skiftes til konsolidering 1. Såfremt der ikke er morfologisk CR fortsættes med induktionsfase indtil der opnås CR (vurderes med ugentlige knoglemarvsbiopsier ) indtil dag 60. Er der ikke dag 60 opnået morfologisk CR betegnes det som refraktær APL. Ved refraktær sygdom dag 60, må skiftes til svigtregime (se under Behandling af refraktær sygdom, persisterende MRD positivitet og relaps). Hovedparten af patienterne vil fortsat være MRD positive efter induktionsfasen. Der udføres derfor knoglemarvsbiopsi ved afslutning af de efterfølgende konsolideringer indtil molekylær MRD negativitet opnås, hvorefter MRD monitorering for patienter behandlet med ATO+ATRA ophører.
Den samlede evidens med den yderst beskedne recidivrisiko peger på, at molekylærgenetisk monitorering ikke er klinisk meningsfuldt hos patienter som er behandlet med ATO+ATRA regimet og som opnår MRD negativitet i blod og knoglemarv. Patienter anbefales fulgt med kliniske kontroller og almindelig blodprøvetagning i 1 år efter afsluttet behandling. 
For patienter behandlet med AIDA regimet anbefales MRD monitorering hver 3. måned på knoglemarv (alternativt i blod, som dog har lidt lavere sensitivitet) indtil 3 år efter afsluttet behandling, i det recidivrisikoen for dette regime er betydeligt større end ved behandling med ATO+ATRA. 
Patienter behandlet med AIDA regimet bør således tilbydes kontroller i 3 år efter afsluttet behandling

Ansvar og organisering
-

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Prevalence, Management, and Clinical Consequences of QT Interval Prolongation During Treatment With Arsenic Trioxide Gail J. Roboz, Ellen K. Ritchie, Rebecca F. Carlin, Michael Samuel, Leanne Gale, Juliette L. Provenzano-Gober, Tania J. Curcio, Eric J. Feldman, and Paul D. Kligfield Journal of Clinical Oncology 2014 32:33, 3723-3728
- Akut promyelocytleukæmi (APL), 2023, Dansk Hæmatologisk Selskab; https://www.hematology.dk/

Bilag
Vejledning til åbning og opslæmning af Vesanoid.docx