8.0.3 Kronisk GvHD

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde
Læger og sygeplejersker i Afdeling for Blodsygdomme 4042/4043
Anvendes i forbindelse med patienter der udvikler kronisk graft verus host disease

Definitioner
cGvHD: Chronical Graft versus Host Disease
aGvHD: Acute Graft versus Host Disease
Karakteristisk symptomkompleks forskellig fra akut GVHD. Opstår ofte senere end 100 dage efter allogen hæmatopoietisk cellestransplantation (alloHCT) og ofte i de første 3 år efter transplantation og ofte efter stop af profylaktisk immunsuppressiv behandling eller efter indgift af Donor Leucocyt Infusion (DLI).
Overlapsyndrom med elementer af både akut og kronisk GVHD (cGVHD) klassificeres under kronisk GVHD. Akut GVHD kan forekomme efter dag+100.

Fremgangsmåde

1. Patogenese
Patogenesen ved cGVHD er ikke fuldt forstået, men involverer immunsystemet, angiveligt både T- og B-cellerne, og forværres særligt ved graden af vævstype-uforlig mellem patient og donor. Kimen til senere udvikling af cGVHD sker til dels umiddelbart efter stamcelleinfusionen og kan hæmmes med intensiveret immunsuppressiv behandling med fx ATG eller post-transplant cyclofosfamid under eller lige efter konditioneringen. cGVHD har mange fællestræk med autoimmune sygdomme (Fx Sjøgren syndrom, Sclerodermia, kronisk immuninsufficiens, vægttab) Socié G, Ritz J. Blood 2014,

2. Hyppighed
Efter alloHCT vil ca. 70 % af patienterne være i live 6 måneder efter transplantationen. Heraf vil ca. 50 % udvikle cGVHD med behov for 1. linjebehandling og godt halvdelen af disse vil også få behov for 2. linjebehandling, oftest i en varighed af 2-3 år (Lee & Flowers, Educational program, ASH 2008). I børnepopulationen er behandlingskrævende cGVHD mere sjælden.

3. Diagnose
Eksakt diagnosticering og graduering af cGVHD er endnu ikke fuldt standardiseret. CGVHD klassificeres fortsat ofte blot som ”limited” eller ”extensive” (hvor extensive er alt andet end lokaliserede hud/slimhindeforandringer med eller uden mindre grad af leverpåvirkning), men denne inddeling er ikke reproducerbar og har ikke prædiktiv værdi. 
De nyere cGVHD-kriterier fra det amerikanske National Institute of Health (NIH) anbefales, men er omfattende og tidskrævende og derfor sværere at implementere i den daglige rutine. Ifølge NIH skal følgende gælde for at stille diagnosen cGVHD:
Forskellig fra aGVHD
OG Fund af mindst 1 ”diagnostisk” tegn (se tabellen nedenfor) på cGVHD ELLER fund af 1 ”distinctive” tegn på cGVHD, som bliver understøttet af biopsi eller andre relevante test
OG Ekslusion af andre differentialdiagnoser: Herunder medicin/infektionsudløste eksantemer og organpåvirkninger som kan ligne cGVHD.
Tabel: Signs and Symptoms of cGVHD:
(Filipovich et al, BBMT 2005)

4. Graduering
Når diagnosen cGVHD er stillet i henhold til ovenstående kan den scores og gradueres i mild, moderat og svær cGVHD. Scoringen udføres for de involverede organer og ud fra kliniske og parakliniske fund og kan ses i tabellen nedenfor. Dette vil på sigt give bedre evaluerbare resultater og har prædiktiv værdi (se nedenfor).
Mild grad defineres som:
1 eller 2 organer involveret (fraset lunger, se nedenfor), uden klinisk signifikant organpåvirkning (maximal score 1 i involverede organer)
Moderat grad defineres som:
Mindst 1 organ involveret med klinisk signifikant (maximal score 2), men ikke ”major” påvirkning (score 3), eller 3 eller flere organer involveret uden klinisk signifikans (maximal score 1). Lungescore på 1 er moderat grad cGVHD.
Svær grad defineres som:
Major klinisk påvirkning pga cGVHD (score 3 i eet involveret organ). Lungescore på 2 er svær cGVHD.
(Filipovich et al, BBMT 2005)
I et studie fra cGVHD konsortiet (Arai et al, Blood 2011) under NIH inkluderede 5 større US-centre 298 patienter med nydiagnosticeret cGVHD, der blev diagnosticeret og scoret iht ovenstående 2005 NIH consensus criteria. 
Overlevelsesdata efter inklusion i studiet var klinisk signifikant og ses nedenfor:
(Arai et al, Blood 2011)

5. Behandling
CGVHD er associeret med betydelig morbiditet og forringet livskvalitet (dels problemer fra de angrebne organer med fx tørre eller sårede slimhinder, ømhed og stivhed i hud, muskler og led, respirationsinsufficiens, immuninsufficiens og infektioner og dels fra den ofte langvarige immunsuppressive behandling med infektioner af alle slags, knoglenekroser og osteoporose, diabetes) og mortalitet (Lee et al, BBMT 2002).
Ved cGVHD skal den immunsuppressive behandling ofte genoptages eller intensiveres og i alvorlige tilfælde (bl.a. ved lunge-cGVHD) er mortaliteten (transplantationsrelateret mortalitet, TRM) høj. TRM er vist særlig relateret til cGVHD med thrombocytopeni på diagnosetidspunktet og hvis cGVHD er udviklet direkte fra aGVHD, samt ved svær cGVHD iflg NIH kriterier.
På grund af vedvarende cGVHD problemer modtager nogle patienter immunsuppressiv behandling i mange år og sommetider livslangt. cGVHD er dominerende blandt sen-komplikationer til alloHCT.
Opstart af immunsuppressiv behandling ved cGVHD baseres på flere parametre og er afhængig af involverede organer, progressionshastighed og sværhedsgrad, men også af relapsrisiko og ønsket graft versus leukæmi (GVL)-effekt, idet immunsuppressiva kan øge risikoen for genopblussen af den maligne sygdom.
I milde tilfælde, som fx begrænset hud/slimhinde-angreb kan lokal steroidbehandling eller anden lokal immunsuppressiv behandling alene være sufficient.
Førstelinjebehandling ved cGVHD: 
Der er bred konsensus vedrørende anvendelse af glukokorticosteroid som 1. linjebehandling af cGVHD (Ruutu et al, BMT 2014, Wolff et al, BBMT 2010). Der eksisterer ikke randomiserede studier af forskellige startdoser og aftrapningsprotokoller, men en startdosis svarende til 1 mg/kg prednisolon givet i 2-4 uger indtil respons efterfulgt af aftrapning over 6-12 måneder anbefales ofte. Et ældre randomiseret studie af myeloablativ allogen HSCT patienter med knoglemarvsdonorer evaluerede effekten af 1. linje behandling af cGVHD med prednisolon versus prednisolon+CsA og fandt ingen signifikante fordele herved, fraset færre patienter (13 vs 22%) med avaskulær knoglenekrose (Koc, Storb et al, BLOOD 2002)
Kombinationen af prednisolon og CNI kan overvejes ved nydiagnostiseret cGVHD hos patienter med større risiko for prednisolonbivirkninger (diabetes, osteoporose, osteonekrose, neuropati og psykiske lidelser). 3-stof immunsuppressiv behandling som førstelinjebehandling af cGVHD (prednisolon og CNI og kombineret enten med MMF, sirolimus eller azathioprin) kan ikke anbefales (Wolff et al, BBMT 2010). Se Wolff et al, BBMT 2010 for evidensangivelser for de enkelte 1. linjebehandlinger.
Andenlinjebehandling ved cGVHD:
Valg af 2. linjebehandling til steroidrefraktær cGVHD (=progression af cGVHD efter steroid 1mg/kg/dg i mere end 2 uger eller stationær cGVHD på steroid >0.5 mg/kg/dg i 8 uger eller ikke muligt at nå under 0.5 mg/kg/dg) eller glukokortikosteroid/CNI intolerance er ikke testet i randomiserede studier og guidelines er udelukkende baseret på konsensusrapporter og fase 2 studier med begrænset evidens. Flere immunsuppressiva er i spil og valget er afhængig af bl.a. cGVHD lokalisation, bivirkningsprofil, patientpræference og tilgængelighed og, ikke mindst, af centererfaring. Blandt de hyppigst valgte er: CNI, MMF, sirolimus og ekstrakorporal fotoferese (ECP) og blandt de sjældent anvendte er rituximab, imatinib, infliximab, metotrexat (Ruutu et al, BMT 2014, Dignan et al, BJH 2012, Wolff et al, BBMT 2010). Vedrørende ECP: I et randomiseret studie fandt man signifikant reduktion af steroiddosis uge 12 efter opstart af ECP hos ”steroidrefraktær” kronisk hud-GVHD. Der sås dog ikke signifikant nedsat grad af kronisk hud-GVHD efter 12 ugers ECP i dette studie og endelig konklusion vedrørende effekten af ECP afventes Flowers et al, Blood 2008.
Siden start Januar 2018 kan patienter med steroidrefraktær cGVHD inkluderes i REACH3 protokollen (PI: Dr ###NAVN###, KMT afsnit, RH)

6. Understøttende behandling
Understøttende behandling af cGVHD og komplikationerne til den langvarige immunsuppressive (steroid) behandling er af stor vigtighed og ofte en multidisciplinær udfordring og involverer mange specialer, herunder øjenlæger, gynækologer og endokrinologer, o.m.a.
Understøttende behandling retter sig først og fremmest mod forebyggelse af infektioner og knogleforandringer (osteoporose og –nekrose), men kan omfatte beskyttelse af alle involverede organer og kræver relativt hyppige ambulante kontroller af patienterne. For oversigt over mulig understøttende behandling, se tabellen nedenfor (Couriel et al, BBMT 2006).

7. Responsevaluering
Evaluering af cGVHD-behandling har vist sig kompliceret og med nedsat reproducerbarhed. Ofte foregår vurdering af respons ud fra lægens og patientens subjektive opfattelse, støttet af et vist element af objektivitet. For nylig har folkene bag NIH cGVHD kriterier (Lee et al, BBMT 2015) forsøgt at optimere vurderingen af den terapeutiske respons på behandlingen. Til hjælp til dette kan benyttes både kliniker- og patientskemaer (såkaldte NIH scores for diverse involverede organer), et udvalg af disse kan ses på http://www.asbmt.org/?page=MeasureCGVHD (se under ”2014 NIH consensus updated response criteria forms”. Appendix A: Clinical assessment og Appendix B: Patient self report). Disse skemaer har indtil videre størst betydning i kliniske forsøg.

Ansvar og organisering

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Arai S1, Jagasia M, Storer B, Chai X, Pidala J, Cutler C, Arora M, Weisdorf DJ, Flowers ME, Martin PJ, Palmer J, Jacobsohn D, Pavletic SZ, Vogelsang GB, Lee SJ. Global and organ-specific chronic graft-versus-host disease severity according to the 2005 NIH Consensus Criteria. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4242-9.
- Couriel D1, Carpenter PA, Cutler C, Bolaños-Meade J, Treister NS, Gea-Banacloche J, Shaughnessy P, Hymes S, Kim S, Wayne AS, Chien JW, Neumann J, Mitchell S, Syrjala K, Moravec CK, Abramovitz L, Liebermann J, Berger A, Gerber L, Schubert M, Filipovich AH, Weisdorf D, Schubert MM, Shulman H, Schultz K, Mittelman B, Pavletic S, Vogelsang GB, Martin PJ, Lee SJ, Flowers ME. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Apr;12(4):375-96.
- Dignan FL, Amrolia P, Clark A, Cornish J, Jackson G, Mahendra P, et al. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 2012 Jul;158(1):46-61.
- Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, Martin P, Chien J, Przepiorka D, Couriel D, Cowen EW, Dinndorf P, Farrell A, Hartzman R, Henslee-Downey J, Jacobsohn D, McDonald G, Mittleman B, Rizzo JD, Robinson M, Schubert M, Schultz K, Shulman H, Turner M, Vogelsang G, Flowers ME. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56.
- Flowers ME, Apperley JF, van Besien K, Elmaagacli A, Grigg A, Reddy V, et al. A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood 2008 Oct 1;112(7):2667-2674.
- Koc S1, Leisenring W, Flowers ME, Anasetti C, Deeg HJ, Nash RA, Sanders JE, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Martin PJ. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood. 2002 Jul 1;100(1):48-51.
- Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, Weisdorf DJ, Pavletic S, Antin JH, Horowitz MM, Akpek G, Flowers ME, Couriel D, Martin PJ. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(1):32-9
- Lee SJ1, Flowers ME. Recognizing and managing chronic graft-versus-host disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:134-41
- Lee SJ, Wolff D, Kitko C, Koreth J, Inamoto Y, Jagasia M, Pidala J, Olivieri A, Martin PJ, Przepiorka D, Pusic I, Dignan F, Mitchell SA, Lawitschka A, Jacobsohn D, Hall AM, Flowers ME, Schultz KR, Vogelsang G, Pavletic S. Measuring Therapeutic Response In Chronic Graft-Versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Mar 18: S1083-8791
- Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T, Afanasyev B, Apperley J, Bacigalupo A, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant 2014 Feb;49(2):168-173. 
- Socié G1, Ritz J2 Current issues in chronic graft-versus-host disease. Blood 2014 Jul 17;124(3):374-84
- Wolff D, Gerbitz A, Ayuk F, Kiani A, Hildebrandt GC, Vogelsang GB, et al. Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Dec;16(12):1611-1628.

Akkrediteringsstandarder
Jacie akkrediteringsstandard version 8, 2021
B4.7.3.6
B7.7.7
B7.9

Bilag