12.0.3 Rapamune Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Akkrediteringsstandarder Bilag Formål At give en overordnet viden om præpatatets virkning, farmakokinetik og dosering i behandlingen af patienter der gennemgår allogen knoglemarvstransplantation. Målgrupper og anvendelsesområde Læger og sygeplejersker i Afdeling for Blodsygdomme 4042/4043. Præparatet anvendes som forbyggende eller behandling ved GvHD. Definitioner GvHD: Graft versus Host Disease GvL: Graft versus Leukemia MMF: Mycofenolatmofetil Fremgangsmåde 1. Kemisk sammensætning Macrocyclisk lakton. MW: 914 2. Dispensering Tabletter à 1 mg og 2 mg. Oral opløsning 1 mg/ml. Effekten af oral opløsning og tabletter er den samme mg for mg. 3. Opbevaring og holdbarhed Oral opløsning opbevares lysbeskyttet: Køleskab (2-8 grader Celcius): Holdbar 2 år Stuetemperatur: Holdbar få dage Tabletter Opbevares lysbeskyttet ved 20-25 grader Celcius. 4. Indikation Immunsuppression efter allogen KMT. 5. Virkningsmekanisme Hæmmer T-celle aktivering og proliferation som respons på antigen- eller cytokin stimulation (Il-2, Il-4 og Il-15). Hæmmer også antistofproduktion. Virker ikke cytotoxisk eller teratogent men er toksisk for fostre i dyreforsøg. Udskilles formentlig i modermælk. 6. Farmakologi Absorberes hurtigt efter peroral indgift. Systemisk biotilgængelighed ca. 14%. Bindes kraftigt til blod-legemer og plasmaproteiner. Fødeindtagelse samtidig med indtagelse af sirolimus ændrer farmakokinetikken (lavere peak-konc. større AUC). Metaboliseres hepatisk til overvejende inaktive metaboliter, som udskilles i urinen. Sirolimus fjernes formentlig ikke ved dialyse. Halveringstiden i plasma er ca. 80 timer. Ved leverpåvirkning øges halveringstiden med ca. 50%. 7. Administration Oral opløsning: Peroral indgift efter blanding af stamopløsning med vand eller appelsinjuice (60 ml) (ikke grapejuice). Samtidig indgift af ciclosporin Neoral kapsler og sirolimus øger optagelsen af Sirolimus. Tabl. eller oral opløsning indtages derfor 4 timer efter Cyclosporin. Samtidig fødeindgift ændrer absorptionen. Vi anbefaler at Sirolimus indtages konsekvent: enten altid sammen med måltider eller 2-4 timer efter måltider. Ved peroral indtag må der ikke samtidig indtages Grapefrugt/grapejuice, da det metaboliseres i leveren af samme enzym som Ciclosporin. Ved samtidig indtag hæmmes omsætningen af Ciclosporin dermed. 8. Dosis Doseres én gang dagligt. Initialdosis 2 mg/døgn. Ved vægt under 40 kg: 1 mg/m2/døgn. NB: Erfaring savnes vedr. børn under 13 år. Ved leverpåvirkning anbefales reduktion af dosis til 66% af ovennævnte. Dosis justeres i henhold til blod-koncentrationsbestemmelse, se nedenfor. 9. Blodkoncentrationsbestemmelse Fuldblodkoncentrationsbestemmelse af Sirolimus/Rapamune foretages på Klinisk Biokemisk på Rigshospitalet. Prøven tages optimalet som dalværdi. Terapeutisk interval 3-12 ng/ml = g/l (Antin et al, 2003). Der stiles mod koncentrationer lavt eller højt i intervallet afh. af bivirkninger og behov for immunosuppression (GVHD/GVL). 10. Behandlingsprincip Gives som led i immunsuppression evt. sammen med Cyclosporin, prednisolon og MMF. 11. Bivirkninger 1. Hyperlipæmi, hypercholesterolæmi, kan kræve medikamentel behandling (cardiologisk tilsyn). 2. Mucositis 3. Hypertension 4. Anæmi, leukopeni, trombopeni 5. Hypokaliæmi 6. Diarré 12. Interaktion Cyclosporin-clearance nedsættes efter længerevarende samtidig administration med Rapamycin. Cyclosporindosis skal derfor evt. nedsættes. Rapamycin-clearance nedsættes ved samtidig Cyclosporinindgift. Diltiazem: Øger Rapamycin biotilgængelighed Rifampicin: Øger Rapamycin clearance Ketokonazol: Øger Rapamycin biotilgængelighed (kontraindiceret) Følgende stoffer kan øge Rapamycinkoncentrationen: - Calciumblokker - Fluconazol - Itraconazol - Erytromycin, Claritromycin - Grapefrugt eller grapefrugt-juice hæmmer CYP3A4-medieret metabolisme af Sirolimus. Følgende stoffer kan nedsætte Rapamycinkoncentrationen: - Carbamazepin - Phenytoin Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Antin,J.H., Kim,H.T., Cutler,C., Ho,V.T., Lee,S.J., Miklos,D.B., Hochberg,E.P., Wu,C.J., Alyea,E.P., & Soiffer,R.J. (2003) Sirolimus, tacrolimus, and low-dose methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis in mismatched related donor or unrelated donor transplantation. Blood, 102, 1601-1605 Akkrediteringsstandarder Bilag