Behandling af sygdomme forårsaget af enzymdefekter med enzymerstatningsterapi Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Akkrediteringsstandarder Bilag Målgrupper og anvendelsesområde Læger og sygeplejersker på Rigshospitalet, der behandler sygdomme forårsaget af enzymdefekter med enzymerstatningsterapi, substratreduktionsterapi eller chaperoner. Definitioner Patienter med lysosomale ophobningssygdomme (LSD, ”lysosomal storage diseases”) forårsaget af defekter i specifikke intralysosomale enzymer, herunder fx Gaucher, Fabry, Pompe, MPS1, MPS2, MPS4, MPS6, alpha-mannosidose og metachromatisk leukodystrofi. Øvrige ikke-lysosomale enzymdefekter samt cystinose er ikke omhandlet af denne VIP. sjældne sygdomme; defineret som sygdomme med prævalens under 1:10000 ”ultra-sjældne” sygdomme; uden officiel definition men termen bruges for sygdomme med prævalens under 0,2:10000, dvs under 100 i Danmark ERT; enzymerstatningsterapi Orphan-sygdomme; sjældne sygdomme Fremgangsmåde Behandling af sygdomme forårsaget af enzymdefekter med ERT, SRT eller chaperoner LSDs fødselsprævalens er på 1/7.000 nyfødte fordelt på alle ca. 50 kendte LSD sygdomme. LSD hører til gruppen af sjældne sygdomme (defineret som sygdomme med prævalens under 1:10.000) eller mere præcist ”ultra-sjældne” sygdomme (uden officiel definition, men termen bruges for sygdomme med prævalens under 0,2:10.000, dvs under 100 i Danmark). Der er i Danmark i dag ca. 75 kendte patienter med Fabry og ca. 25 med Gaucher. De øvrige sygdomme, som denne VIP vedrører, har ca. 1-10 afficerede. Sygdommene er karakteriseret ved at være progressive, multiorgan, multisystemsygdomme med en stor fænotypisk variabilitet. Ovenstående sygdomme kan behandles med ERT, SRT eller chaperoner. Ved ERT medfører parenteral indgift af et industrielt, genteknologisk fremstillet biologisk lægemiddel i form af et enzym, erstatning af det relevante manglende enzym i det lysosomale kompartment. Dette medføre clearance af ophobet lysosomalt materiale, og der opnås en ny steady state mellem dannelse af substratet og dets nedbrydning, hvorved yderligere ophobning kan reduceres eller undgås. Ved SRT virker lægemidlet ved at nedsætte dannelsen af substratet for det defekte enzym, hvorved ophobning af lysosomalt materiale kan reduceres. Ved chaperonebehandling kan aktiviteten af det endogene defekte enzym øges, hvorved ophobet lysosomalt materiale kan cleares. Alle præparater, der bruges i behandlingen af ovenstående sygdomme har Orphan Drug status i FDA og/eller EMA, og der henvises til lovgivning for dette. Orphan Drugs er udviklet til patienter med Orphan-sygdomme (=sjældne sygdomme) og netop pga. deres sjældenhed er der specielle forhold omkring bla. det potentielle marked for et givet lægemiddel og muligheden for gennemførelse af kliniske forsøg og opnåelsen af evidens. Evidens i traditionel forstand eller med en power, som kendes for hyppige sygdomme, som fx lægemidler til anvendelse mod hypertension, kan ikke opnås for sjældne og i særdeleshed ikke for ”ultra-sjældne” sygdomme, som denne VIP omhandler. FDA og EMA godkender således disse præparater på et færre antal kliniske forsøg, et meget begrænset antal patienter, ofte med reference til effekt i forhold til historiske data og uden afprøvning i normale kontroller. Der vil ofte foreligge en betydelig mængde prækliniske data, og om end der er høje krav til safety og effekt data, vil data fra de kliniske faser være færre end vanligt. Derfor godkendes præparaterne ofte med krav om øget postmarketing surveillance. En struktureret monitorering på et reference center for sjældne sygdomme af safety- og effekt-parametre er derfor et krav både af hensyn til patienten og de samfundsøkonomiske aspekter. Forud for ibrugtagning skal alle genuint nye lægemidler vurderes i RLK og/eller medicinrådet. Herudover er Rigshospitalets Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, BørneUngeKlinikken og Klinisk Genetisk Klinik, del af Europæisk Reference Netværk for metaboliske sygdomme, hvis formål bla vil være at lave behandlingsvejledninger, men de er endnu ikke tilgængelige. Sygdommene har fællestræk, men generelt er de klinisk meget forskellige både i forhold til hinanden men også mellem patienter med samme enzymdefekt. Sygdommene er progressive, hvorfor fænotypen konstant vil ændre sig over tid og kræve konstant monitorering. Når dertil lægges deres ultra-sjældenhed står det klart, at et land som Danmark ikke kan udfærdige nationale behandlingsvejledninger, der har basis i nationale erfaringer. Derfor anvendes tilgængelige publicerede internationale monitorerings og behandlingsvejledninger. Disse vejledninger indeholder rekommandationer for generel håndtering af sygdommene, indikationer for opstart, monitorering og afslutning af specifik behandling med ERT. Vejledningerne er generelle, og om end man forsøger at tage højde for de store individuelle forskelle, der er ved disse sygdomme, må beslutningen om opstart og afslutning af behandling foretages i nøje drøftelse mellem lægen og familien med iagttagelse af forhold omkring somatiske, psykologisk/kognitive og livskvalitetsrelaterede manifestationer, som måtte være tilstede på baggrund af sygdommen eller dens behandling. Opstart af medicinsk behandling vil afhænge af, at patienten kan gennemføre de ugentlige/hver-anden ugentlige behandlinger (ved ERT) samt det monitoreringsprogram, som er planlagt for de enkelte sygdomme, og hvis gennemførelse vil være et krav for fortsat behandling. Udover at vejledningerne er generelle er de udfærdiget i andre vestlige lande og om end tilgangen til behandling og monitorering er meget lig hinanden i landene vil der være forskelle, som dog især vil være omkring den (lav)praktiske udførsel af behandling og monitorering. Der henvises også til generelle og specifikke kapitler med tilhørende litteratur referencer om disse sygdomme og indregistrerede ERT/SRT/Chaperon præparater på www.promedicin.dk, som har en af forfatterne til denne VIP som forfatter (AL). Publicerede rekommandationer Gaucher: ###NAVN###. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018 Feb;68:203-208. doi: 10.1016/j.bcmd.2016.10.008. ###NAVN###. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58. doi: 10.1007/s00431-012-1771-z. Epub 2012 Jul 8. Weinreb NJ. Imiglucerase and its use for the treatment of Gaucher's disease. Expert Opin Pharmacother. 2008 Aug;9(11):1987-2000. doi: 10.1517/###TELEFON###.9.11.1987 . ###NAVN###; International Collaborative Gaucher Group (ICGG). Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol. 2004 Oct;41(4 Suppl 5):15-22. ###NAVN###. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004 Oct;41(4 Suppl 5):4-14. ###NAVN###, Recommendations for the use of eliglustat in the treatment of adults with Gaucher disease type 1 in the United States. Mol Genet Metab. 2016 Feb;117(2):95-103. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.09.002. Epub 2015 Sep 7. ###NAVN###. Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe. Eur J Intern Med. 2017 Jan;37:25-32. doi: 10.1016/j.ejim.2016.07.011. Epub 2016 Aug 10. Fabry: Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F et al Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis.2015;10:36. El Dib RP, Nascimento P, Pastores GM Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst Rev.2013;28,2. ###NAVN###, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2002 Aug 5 [updated 2017 Jan 5]. ###NAVN### et al Treatment of Fabry's Disease with the Pharmacologic Chaperone Migalastat N Engl J Med.2016;375(6):545-55. MPS1: ###NAVN### Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldura-zyme(®)) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database Syst Rev.2013;21:11. de Ru MH, Boelens JJ, Das AM et al Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis.2011;10;6:55. ###NAVN###; International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29. doi: 10.1542/peds.2008-0416. MPS2: ###NAVN###; Hunter Syndrome Europena Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 7;6:72. doi: 10.1186/1750-1172-6-72. ###NAVN###. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008 Mar;167(3):267-77. MPS4: ###NAVN###. Impact of long-term elosulfase alfa on activities of daily living in patients with Morquio A syndrome in an open-label, multi-center, phase 3 extension study. Mol Genet Metab. 2017 Dec 5. pii: S1096-7192(17)30657-1. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.11.015. ###NAVN###. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet A. 2015 Jan;167A(1):11-25. doi: 10.1002/ajmg.a.36833. MPS6: Diagnostic and treatment strategies in mucopolysaccharidosis VI. ###NAVN###. Appl Clin Genet. 2015 Oct 30;8:245-55. doi: 10.2147/TACG.S68650. ###NAVN### et al Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)--10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med Genet A.2014;164A(8):1953-64. ###NAVN###, Wraith JE Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. ###FOLDER### Pompe: ###NAVN###; European Pompe Consortium. European consensus for starting and stopping enzyme replacement therapy in adult patients with Pompe disease: a 10-year experience. Eur J Neurol. 2017 Jun;24(6):768-e31. doi: 10.1111/ene.13285. ###NAVN###. Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2016 Mar;39(2):261-71. doi: 10.1007/s10545-015-9898-5. ###NAVN###. Pompe's disease. Lancet. 2008 Oct 11;372(9646):1342-53. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61555-X. ###NAVN###: ###NAVN### Miglustat: a review of its use in Niemann-Pick disease type C. Drugs.2014;74(1):61-74. ###NAVN###; NP-C Guidelines Working Group. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: an update. Mol Genet Metab. 2012 Jul;106(3):330-44. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.03.012. ###NAVN### Miglustat in adult and juvenile patients with Niemann-Pick disease type C: long-term data from a clinical trial. Mol Genet Metab. 2010 Apr;99(4):351-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.12.006. Hypofosfatasi: ###NAVN###. Monitoring guidance for patients with hypophosphatasia treated with asfotase alfa. Mol Genet Metab. 2017 Sep;122(1-2):4-17. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.07.010 ###NAVN###. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):904-13. doi: 10.1056/NEJMoa1106173. Lægemidler, der er omfattet af denne VIP: Gaucher Cerezyme, VPRIV, Cerdelga Fabry Replagal og Fabrazyme, Galafold MPS1, Hurler Aldurazyme MPS2, Hunter Elaprase MPS4A, Morquio Vimizim MPS6, Maroteaux-Lamy Naglazyme Pompe Myozyme Hypofosfatasi Strensiq Lysosomal Lipase mangel Kanuma (dog aktuelt ej tilladt i DK fra RLKs side) Alfa-Mannosidose Velmanase (dog aktuelt endnu ikke vurderet i Medicinrådet) Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil (###FOLDER###) Akkrediteringsstandarder Bilag