Pulmonologi - Pseudomonas behandling hos patienter med cystisk fibrose

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde

Definitioner
Behandling af tidlig, intermitterende kolonisering og kronisk P.aeruginosa infektion hos patienter med cystisk fibrose 
Baggrund
Pseudomonas aeruginosa (PA) 
Er en Gram-negativ stav, forekommer i omgivelser
Er den hyppigste årsag til kronisk nedre luftvejsinfektion hos CF-patienter og medfører hurtigere fald i lungefunktionen, øget sygelighed og øget mortalitet hos de kronisk inficerede CF patienter. I starten er kolonisering intermitterende, men tidlig, aggressiv antibiotikabehandling kan i lang de fleste tilfælde fjerne mikroorganismen fra luftvejene og forhindre udviklingen af den kroniske infektion.
Inficerer næsten aldrig raskt væv, men kan til gengæld inficere næsten alt væv, hvis forsvarsmekanismerne er kompromitterede (opportunistisk patogen bakterie).
Er i starten non-mucoid og fuldt følsom for alle de normalt brugte antipseudomonas antibiotika. Resistensudvikling optræder først senere i forløbet af kronisk infektion. Resistens over for ciproxin ses dog sommetider ved intermitterende kolonisering og er så et behandlingsmæssigt problem. Den mucoide fænotype optræder efter udsættelse for det oxidative stress i CF patientens nedre luftveje og er et af tidlige tegn på udvikling af kronisk infektion. Dannelsen af den mucoide substans gør behandling med antibiotika mindre effektiv.
Pseudomonas-antistoffer (præcipitiner) 
Specifikke, anti-pseudomonas antistoffer (præcipitiner) måles ved krydset immun elektroforese og angives i hele tal fra 0 – 55. Ved præcipitin-niveauer ≤5, suppleres med måling af specifikt IgG, - både total-IgG og IgG-subklasser vhja ELISA-teknik (skal ikke bestilles, foretages automatisk). Normale værdier for Total IgG målt hos CF patienter som aldrig tidligere har f ået påvist PA er 2,4 er tegn på kronisk infektion 1.
Præcipitiner og total-IgG benyttes – sammen med PA-dyrkninger - til klassifikation af infektionen:
Intermitterende kolonisering: Præcipitin-niveau 0 eller 1, IgG Elisa
Kronisk infektion: Vækst af PA i ≥50% af månedlige dyrkningerne i løbet af 1 år eller kortere tid ved samtidig præcipitinniveau > 2. Værdier af total-IgG >2,4 er tegn på kronisk infektion.
Pseudomonas-præcipitiner måles mindst 1 gang om året hos alle CF-patienter. Efter 1. positive dyr kning med PA skal præcipitinerne måles hver 3. måned. Forhøjede præcipitiner kan dog ses ved samtidig infektion med en anden Gram-negativ bakterie og skyldes krydsreaktion. Dette kan påvises ved absorptionsforsøg med relevante antigener og denne undersøgelse kan besluttes efter konference med mikrobiologer.

Fremgangsmåde
Behandling
Tidlig og intermitterende Pseudomonaskolonisering. (patienten kan indgå i zitromax projekt)
PA behandles altid , uanset om materialet er fra øvre eller nedre luftveje, og uanset om bakterierne kun er dyrket eller både er set og dyrket
Før antibiotikaordination skal patientens allergiskema vurderes
PA behandles primært med en kombination af et inhaleret og et systemisk antibiotikum:
Førstevalgs kombinationsbehandling:
Colistin (Promixin â ) inhalation og p.o. ciprofloxacin i 3 uger.
Ciprofloxacin kan erstattes med ofloxacin (Tarivid â ) ved ledaffektion eller allergisk reaktion
Alternativ behandling
Colistin erstates med Tobramycininhalation (Tobi â ) eventuelt som monoterapi i 3 uger
Ved Ciproxin allergi/ intolerance
Uacceptable/uomgængelige colistinbivirkninger
Tobi kombineret med ciprofloxacin i en mdr er et diskutabelt alternativ og må kun ordineres efter en konference.
Alle tvivlsspørgsmål konfereres
Patienter med intermitterende kolonisering bør konfereres mhp. evt. VTI-CT scanning af bihuler som mulig fokus.
Intensiveret behandling ved behandlingssvigt/tidlig recidiv eller tegn på udvikling af kronisk infektion
Fortsat vækst af PA under igangværende behandling, eller i positiv dyrkning inden for 6 måneder efter afsluttet behandling.
Resistens for de givne antibiotika (specielt ciproxin, da to stofs behandling så er umuligt)
Pseudomonas af mukoid type og eller stigende anti-pseudomonas antistoffer.
Stigende antistoffer uden samtidig positiv P.aeruginosa dyrkning indicerer skærpet udredning med fokusjagt: Bihuler?, infiltrater? Atelektaser, BAL CT, andet Gram neg infektion? etc .
Ovenstående konfirmeres ved efterfølgende mikrobiologisk konference.
Ved behandlingssvigt overgår man til intravenøs behandling i 14 dage (altid Tobramycin i kombination med en beta-lactam antibiotika) og man fortsætter med inhalationsbehandling med colistin suppleret med per oral quinolon præparat. Behandling gives i alt i 3 måneder. Ved ciproxin resistens skiftes fra colistin til TOBI inhalationer som monoterapi i 3 måneder.
Ved tegn på udvikling af kronisk infektion (recidiverende positive dyrkninger Ved tegn på udvikling af kronisk infektion (recidiverende positive dyrkninger (under behandling eller inden for 3 måneder efter afsluttet behandling), forhøjede antistoffer og/eller mucoid fænotype) suppleres med zitromax og evt mucomyst behandling (modvirkning af oxidativt stress, eksperimentel behandling).
Kronisk Pseudomonas infektion 
Når patienten har opfyldt kriterier for kroniskinfektion isoleres patienten fra ikke kronisk inficerede patienter. Man starter på kontinuerlig behandling med inhalations antibiotika, som primært colistin evt. alterneret med TOBI på 1 måneds basis eller evt andre antibiotika (ceftazidim, aztreonam, meropenem) på klinisk indikation evt efter konference beslutning. Alle patienter tilbydes kontinuerlig, behandling med azitromycin og intravenøs antibiotika behandling hver 3 måned eller evt sjældnere, hvis bakterierne kun ses intermitterende, - dog hver gang der er positiv vækst.
Før antibiotikaordination vurderes allergiskema, og behovet for nyrefunktions-undersøgelse. (EDTA-clearance foretages 1 gang årligt hos patienter i jævnlig aminoglykosid-behandling.)
Der behandles med 14 dage varende antibiotika-kure hver 3. måned med tilpasning efter sidste resistensmønster.
Som hovedregel anvendes kombinations-behandling med antibiotika fra 2 forskellige stof-grupper.
I tilfalde af infektion med multiresistente stammer vurderes følsomheden på basis af de seneste måneders dyrkninger og antibiotika valg tilstræber behandling af så mange stammer som muligt med den mucoide fænotyper som den vigtigste
Patienter fortsætter deres inhalation behandling, dog tilstræbes der begrænset brug af colistin under indlæggelse på 5063 (risiker for spredning af colistin resistente stammer), men colistin er tilladt hvis patienten er hjemme eller hvis patientens tilstand er dårligt og behandling findes indiceret (man tilstræber at patienten behandles på en enestue). TOBI må ikke inhaleres under samtidig behandling med intravenøs aminoglycosid (risiko for akkumulering og forhøjede serum værdier).
De fire hoved-grupper af antibiotika med virkning på PA er β-laktam antibiotika, aminoglykosider, quinoloner og colistin.
De allerfleste patienter behandles med kombination af β-laktam antibiotika og tobramycin i.v. Der kan suppleres med en peroral quinolon præparat for at få bedre antibiotika dækning ved fore komst af multiresistente stammer.
Kombinationsbehandling anvendes af 2 årsager; 1) synergisme, 2) for at hindre resistens-udvikling
Imellem i.v.-kure gives kontinuerlig behandling med inhalations-antibiotika, og ofte også peroral behandling med quinoloner. Beslutning om at supplere med quinoloner bygger på vurdering af behandlings effekt under kur og lungefunktionsfald imellem behandlinger. Mange voksne patienter med betydelig reduceret lungefunktion vil få tilbudt quinolon behandling kontinuerlig eller i perioder afhængig af resistens forhold.
Antibiotikadosering ved inhalationsbehandling og peroral behandling:
Colistin/ (colimycin)
Colistin (Promixin®) til inhalationsbrug doseres som 3 mio IE x 2 dgl.
Findes som pulver; der opblandes med NaCl og steril vand (til 1 mill tilsættes 1 ml isotonisk NaCl og ½ ml steril vand; skal helst blandes umiddelbart før brug). Inhaleres via forstøverapparat.
Findes også som pulver til inhalation ( Colobreath ®), men er forsøgsmedicin. Kan fås efter indhentet tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. En kapsel indeholder 1 mill IE, der anbefales brug af 1 kapsel 2 x dagligt. Da undersøgelse af effektiviteten af denne behandling ikke er afsluttet skal patienter som tilbydes denne behandling monitoreres meget nøje mhp. behandlings effekt en og skiftes til vores konventionelle behandling, såfremt der konstateres behandlingssvigt.
Dosering er uafhængig af alder
Bivirkninger: let bronkokonstriktion, der kan modvirkes med samtidig inhalation af ventoline (må tilsættes colistinopløsning)
TOBI® (Tobramycin)
Tobramycin til inhalationsbrug doseres som 300 mg x 2 dgl.
Findes færdigblandet i ampuller, og inhaleres via forstøverapparat
Dosering er uafhængig af alder
TOBI er godkendt til alternerende behandling (4 ugers inhalation/ 4 ugers pause).
Under pausen skal colistin inhaleres.
Behandling i 3 måneder og længere har været brugt uden nogen bivirkninger og kan komme på tale i forbindelse med behandling af tidlig, intermitterende infektion hvor colistin behandling ikke er muligt (allergi o.l.) eller hos kronisk inficerede patienter med colistin intolerans eller under længere udenlandsrejser.
TOBI må gerne inhaleres under indlæggelse, dog ikke samtidigt med intravenøs behandling med aminoglycosid pga. risiko for forhøjede serumværdier og deraf følgende oto- og nefrotoxicitet.
Bivirkninger: evt. stemmeforandringer, sjældent tinnitus, meget sjældent nyrepåvirkning.
Hos patienter med nedsat nyrefunktion i behandling med andre nyretoksiske stoffer (typisk patienter i Sandimmunbehandling og alle lunge transplanterede patienter) skal tobramycin dal-værdi måles efter 1 uges behandling for at sikre sig mod toksiske koncentrationer. For høje værdier har været set hos en respiratorbehandlet patient med hørenedsættelse og nyrepåvirkning til følge.
Ciproxin® (ciprofloxacin)
Dosering: 25-30 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, max dosis 750 mg x 2 dgl.. Se i øvrigt doseringsskema i antibiotika-instruks.
Til småbørn kan mikstur anvendes, (tilladelse til udlevering forefindes i ambulatoriet, kan bestilles via patientens eget apotek eller RH apotek fra Tyskland).
Bivirkninger: hyppigste er fotosensibilisering. Patienterne skal gøres opmærksomme på dette, og opfordres til dels at beskytte øjnene mod direkte sol (solbriller), dels anvende solcreme med højt faktor-tal (bevillingsskrivelse til dækning af udgifter udleveres).
Ofte: ledsmerter; optræder disse, kan man ofte med godt resultat skifte til Tarivid (ofloxacin).
Endvidere kan ses let til moderat kvalme, abdominalsmerter og flatulens.
Tarivid® (Ofloxacin)
Dosis 15mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, max dosis 400mg x 2. Mixtur findes ikke.
Bivirkninger: se ciproxin og antibiotika-instruksen
Zitromax® (azithromycin) er vist at have en gavnlig effekt på forløb af kronisk PA infektion hos CF patienter. Virknings mekanismer er ikke helt afklaret men der er vist at der sker en hæmning af produktionen af den mukoide substans og toxiner (Quorum sensing hæmning) og der er tegn på at makrolider har en vis antiinflammatoriske effekt. Anbefales til alle kronisk inficerede patienter.
Dosis 5mg/kg/dag som en enkelt daglig dosis. Ved brug af tableter gives 250mg hver anden dag til patienter som vejer under 40 kg og 250 mg daglig til patienter som vejer over 40kg.
Bivirkninger: gastrointestinale (diarre, mave smerter) sjældent udslet. Enkelte har klaget over tinitus.
I.v. antibiotika og inhalationsantibiotika i øvrigt: se CF antibiotika-instruksen (www.dblc.dk)
Mucomyst® ( acetylcysteine) er en mucolyticum men også et potent antioxidant middel. Der er gennemført få kontrollerede undersøgelser af behandlings effekten. Data peger på en vis effekt på inflammations grad og klinisk forløb. Doser som har været brugt i disse undersøgelser varierede fra 600mg til 3g per dag. I øjeblikket benyttes denne behandling hos enkelte patienter som viser tegn på udvikling af kronisk PA infektion.
Dosis er 800 mg x 2 dagligt i form af bruse tableter.
Bruges også til behandling af obstipation hos CF patienter (DIOS), se obstipations instruks.

Ansvar og organisering

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil

Akkrediteringsstandarder

Bilag