Leukæmi hos børn
INDHOLDSFORTEGNELSE:
I. UNDERSØGELSER VED DEBUT
II. REMISSIONSKNOGLEMARV
III. UNDERSØGELSER VED RECIDIV
IV. LUMBALPUNKTUR OG INTRASPINAL BEHANDLING
V. BETINGELSER FOR START AF ANTILEUKÆMISK BEHANDLING
VI. UL AF TESTES/TESTESBIOPSI
VII. BEHANDLINGSSTRATIFICERING FOR ALL NOPHO 2008
I UNDERSØGELSER VED DEBUT
Ved mistanke om leukæmi gennemføres undersøgelser som anført på skema "Undersøgelsesprogram for leukæmier". Kontrolskema for undersøgelser i G. A. samt rekvisitionssedler skal udfyldes af ordinerende læge. Bemærk, hvilke undersøgelser, der skal være gennemført før eventuel indgift af blodprodukter, henholdsvis før behandlingsstart. Tallene 1. - 7. i undersøgelsesskemaet refererer til de nedenfor givne specialinstrukser. Da flere af de nedenfor anførte analyser af tekniske årsager mislykkes for prøver taget fra fredag kl. 12 (kromosomundersøgelser (fraset korttidsdyrkning) fra torsdag kl. 14) til mandag morgen, idet de henstår ubehandlet i afdelingen, skal det overvejes, om planlagte undersøgelser i dette tidsrum, kan udskydes til førstkommende hverdag (konferer med erfaren børneonkolog).
Forældreskrivelse: Hos børn, der er mistænkt for leukæmi, skal forældrene forud for knoglemarvsundersøgelsen have udleveret skrivelsen ”Knoglemarvsundersøgelse hos børn mistænkt for blodsygdom”.
Før prøvetagning: På prøvedagen orienterer den sygeplejerske, der passer patienten, Kromosomlaboratoriet (5-5683), Patologiafdelingen (5-5348) og Vævstypelaboratoriet (5-7631) om, at diagnosemarvprøve bliver taget.
Ved leukæmimistanke er det altid unilateral knoglemarvsundersøgelse. 
Aspirat skal altid tages før biopsi!!!!
LEUKÆMI – diagnostisk marv (uanset formodet leukæmitype):
###TABEL_1###
Rækkefølge på aspirat: 1) patologer, 2) Flow (Vævstypelab.) 3) kromosomlab. 4) Bonkolab.
Bilateral knoglemarvsaspirat og -biopsi gennemføres kun, hvis der ikke kan opnås tilstrækkeligt materiale ved den unilaterale prøvetagning!
1. Patologiafdelingen.
a. Udstrygning af ufixeret perifert blod (2 stk)
b. Knoglemarvsaspirat, ufixeret (6 stk)
c. Knoglemarvskoagel-fixeret
d. Knoglemarvsbiopsi (4 ufixerede imprints og 1 fixeret biopsi )
2. Vævstypelaboratoriet.
a. 2 ml knoglemarvsaspirat
b. 2 x 5 ml perifert blod
3. Kromosomlaboratoriet.
Minimum 3 ml knoglemarvsaspirat. Blandes forsigtigt.
4. Bonkolab - afsnit 5704.
2 x 5 ml EDTA-blod
Minimum 5 ml knoglemarvsaspirat
5. Uppsala-prøver (in-vitro sensititivet og NOPHO Biobank)
a. 7 - 10 ml Heparinblod
b. Minimum 2 ml knoglemarvsaspirat taget i specialglas med isotonisk NaCl.
6. Spinalvæskeundersøgelse.
1 ml til Klinisk-mikrobiologisk afdeling, hvis der er feber og/eller andre holdepunkter for intrakraniel infektion.
1 ml til Klinisk-biokemisk afdeling til celletal, protein og glukose i et sterilt spidsglas. Skal være Klinisk biokemisk afdeling i hænde senest en time efter prøvetagning.
2 ml til Patologiafdelingen i sterilt spidsglas-skal også af sted med det samme.
II REMISSIONSKNOGLEMARV
Der gennemføres knoglemarvsbiopsi og knoglemarvsaspiration unilateralt. Materialet sendes til følgende afdelinger:
ALL-NOPHO 2008 protokol: Knoglemarvspunkturer
###TABEL_2###
Rækkefølge på aspirat: 1) patologer, 2) Vævstypelab. 3) Bonkolab.
ALL – Recidivbehandling. Knoglemarvspunkturer
###TABEL_3###
Rækkefølge på aspirat: 1) patologer, 2) Vævstypelab. 3) Bonkolab.
AML-NOPHO 2004 protokol
###TABEL_4###
Rækkefølge på aspirat: 1) patologer, 2) Vævstypelab. 3) Bonkolab.
1) Bonkolab. sørger for at der sendes knoglemarvs- og blodprøver til Immunhæmatologisk laboratorium i Århus ved debut, dag 15, ved start på 1. konsolidering, samt 4 uger og 6 mdr. efter sidste konsolidering (HA1M)
1. Patologiafdelingen.
a. Der sendes prøver som angivet på behandlingsskemaerne.
b. som angivet for "Undersøgelser ved debut"
(Udstryg: 2 blod, 6 aspirat, 4 imprint desuden 1 biopsi og 2 ml koagel)
c. Materialet skal ledsages af gul patologi-rekvisitionsseddel
2. Vævstypelaboratoriet.
a. Materiale som angivet for “Undersøgelser ved debut”, idet 5 ml knoglemarvsaspirat og 5 ml perifert blod dog tages og sendes i EDTA-glas.
b. Materialet skal ledsages af en udfyldt rekvisition, prøvedato samt korrekt kryds.
3. Bonkolab.
5 ml knoglemarvsaspirat og 5 ml perifert blod taget i EDTA-glas med lilla prop
4. Andre undersøgelser.
Gennemføres kun efter særlig aftale.
III UNDERSØGELSER VED RECIDIV
Ved mistanke om recidiv af leukæmi gennemføres undersøgelser, som anført på skema "undersøgelsesprogram for leukæmier" - se bilag I. Bemærk, hvilke undersøgelser, der skal være gennemført før behandlingsstart, hvis recidiv verificeres. Tallene 1 - 7 på skema (bilag I) refererer til de specialinstrukser, der er anført for " I. Undersøgelser ved debut". Undersøgelserne gennemføres som angivet i disse specialinstrukser, dog skal der på alle rekvisitioner anføres patientens diagnose samt "recidiv obs. pro.".
IV LUMBALPUNKTUR OG SPINALVÆSKEUNDERSØGELSER
Trombocyttal skal være > 50, ellers skal undersøgelsen foretages med trombocytkoncentrat løbende under indgrebet.
Ved diagnose/recidiv:
Hvor leukæmidiagnosen respektive recidiv forekommer sikker (f.eks. på grundlag af hæmatologi, patologvurdering af perifert blod, LDH, urat, organsvulst e.a.) skal den initiale knoglemarvsundersøgelse ledsages af lumbalpunktur med MTX i.s. (< 1 år: 6 mg; 1 år < 2 år: 8 mg; 2 år < 3 år: 10 mg; 3 år: 12 mg). I alle øvrige tilfælde skal lumbalpunktur og evt. i.s. MTX behandling konfereres med erfaren børneonkolog.
Der sendes materiale til
a. Patologiafdelingen.
b. Kliniks Biokemisk laboratorium med henblik på celletælling
Derudover eventuelt
c. Vævstypelaboratoriet mhp flowcytometri. Skal aftales med vagthavende.
d. Mikrobiologer ved mistanke om CNS infektion.
Ved klinisk mistanke om CNS-leukæmi, herunder øget intrakranielt tryk, skal lumbalpunktur forudgåes af oftalmoskopi. CT/MR-scanning af CNS skal udføres ved mistanke
om øget intrakranielt tryk eller ved neurologiske udfaldssymptomer.
V. BETINGELSER FOR START AF ANTILEUKÆMISK BEHANDLING
Antileukæmisk behandling indledes, hvis/når
1. Diagnosen er sikret ved knoglemarvsundersøgelse på Pædiatrisk Klinik, RH (Hvis diagnosen leukæmi er sikret ved undersøgelse af perifert blod, skal patienten behandles med MTX i.s. (< 1 år: 6 mg; 1 år < 2 år: 8 mg; 2 år < 3 år: 10 mg; 3 år: 12 mg) i forbindelse med den initiale lumbalpunktur og knoglemarvsundersøgelse.
2. Andre undersøgelser, som skal foretages før behandlingens start, er gennemført (se initialt ”Undersøgelser ved debut” I samt bilag I).
3. Patienten er velhydreret. Forceret diurese, minimum indgift 3000 ml/m²/døgn. Patienten vejes og der føres væskeskema. Ved diurese <600 ml/m2/6 timer, gives Furosemid 0,5 – 1,0 mg/kg, maks. 20 mg/dosis. CAVE overhydrering. Risiko herfor er særlig stor hos spæde samt hos patienter med nyreinsufficiens, oftest på grund af urat- eller Ca/P-nefropati eller leukæmisk nyreinfiltration.
4. Bicarbonat skal gives ved urin pH < 7! (Skal ikke gives ved brug af Rasburicase)
5. Allopurinol- eller rasburicase-behandling er indledt (se nedenfor), og se-urat koncentrationen er < 0,50 mmol/l.
a. Allopurinol (hvis der ikke gives Rasburicase): Forud for behandlingsstart skal patienten sættes i behandling med Allopurinol 5-10 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser givet peroralt eller i.v., og patienten bør under alle omstændigheder have været i mindst 12 timers Allopurinol behandling før start på antileukæmisk behandling.
b. Rasburicase (Fasturtec)(se nedenfor): Gives hvis patientens se-urat koncentration er > 0,40 mmol/l og/eller leukocyttal er >100 og/eller store lymfommasser ved f.eks. NHL pga risiko for svær hyperurikæmi/tumorlyse syndrom. Antileukæmisk behandling kan almindeligvis indledes, når patienten er sat i Rasburicasebehandling. Fortsæt forceret diurese, men uden samtidig Allopurinol og uden alkalinisering af urinen!!
6. Hyperurikæmi i svær grad (se også: ”Tumorlyse syndrom”), behandles med:
a. Rasburicase (0,20 mg/kg/dosis i.v. opløst i min. 50 ml isoton NaCl givet over 30 min.). Gives 1 gang før behandlingsstart. Varighed af behandlingen tages op daglig ved stuegang og afhænger af p-urat og nyretal. NB Som bivirkninger til Rasburicasebehandling ses feber, kvalme og opkastninger, sjældnere diaré, hovedpine og allergiske reaktioner i form af bronkospasmer og udslæt. Rasburicase er kontraindiceret ved G6PD-mangel (hæmolyse), men svar skal ikke afventes. Svær atopisk dermatit og astma er relative kontraindikationer for Rasburicasebehandling. Ved behandling med Rasburicase skal urinen IKKE alkaliniseres (ikke stixe urinen og ikke give NaHCO3 ved pH under 7!!). Efter Rasburicase indgift skal blodprøver til måling af s-urat placeres på is frem til analyse. I modsat fald fortsætter nedbrydningen af urat i glasset og giver et falsk lavt urat svar!!
b. Forceret diurese ved væsketilførsel (4500 ml/m²/døgn i.v.) suppleret med diuretica (Furosemid 0,5 - 1,0 mg/kg/dosis i.v.) ved diurese < 900 ml/m2/6 timer. CAVE overhydrering. Risikoen herfor er særlig stor hos spæde samt hos patienter med nyreinsufficiens, oftest på grund af urat- eller Ca/P-nefropati eller leukæmisk nyreinfiltration.
c. Der skal føres væskeskema, inkl. daglig vejning.
d. Eventuel peritoneal- eller hæmodialyse afhængig af Karbamid, Kreatinin, diurese og elektrolytstatus. P x Ca > 6 (mmol/l)2 er dialyseindikation.
e. Reduceret Prednisolon: Har der foreligget betydelig hyperurikæmi, eller er der risiko herfor i tilslutning til behandlingsstart (f.eks. ved stor tumorbyrde, herunder leukocyttal >100), og/eller ved påvirket nyrefunktion skal der initialt gives stærkt reducerede Prednisolon-doser (5 mg/m2/døgn fordelt på 3 doser, konferencebeslutning!).
7. Patienten ikke har nyreinsufficiens.
Se-carbamid koncentrationen bør være mindre end øverste normalgrænse. Forhøjet se-carbamid og forhøjet se-creatinin forekommer hyppigst sammen med hyperurikæmi, men kan desuden forekomme ved leukæmisk infiltration af nyrerne eller på grund af afløbshindring betinget af lymfomer. Dette afklares ved UL-scanning. Antileukæmisk behandling bør ikke indledes før hyperurikæmien er under kontrol - se punkt 5. Behandling af nyreinsufficiens betinget af leukæmisk infiltration er kemoterapi, der skal indledes i reduceret dosis (konferencebeslutning) for at undgå betydelig tumorlyse med yderligere nyrebelastning. BT måles minimum 1 gang i hver vagt så længe, der foreligger nyreinsufficiens.
8. Patienten ikke har leverinsufficiens.
Ved mistanke om leverinsufficiens (f.eks. ikterus) bør behandling ikke indledes før der foreligger ALAT, koagulationsfaktor II-VII-X, APTT, basisk fosfatase, bilirubin, p-albumin (eller p-protein). Er der mistanke om leverinsufficiens, skal der konfereres vedr. reduktion af initiale cytostatikadoser.
9. Patienten ikke har morbilli- eller varicelinfektion.
Ved morbilliinfektion vil behandling med Prednisolon kunne indledes i akut sygdomsfase. Øvrige cytostatiske behandling bør almindeligvis udskydes til de akutte symptomer (feber/exanthem) er i regression. Ved variceller/zoster kan antileukæmisk behandling indledes efter 1 døgns behandling med Acyklovir i.v. under forudsætning af, at der ikke er progredierende variceller (konferencebeslutning).
10. Patienten ikke har ubehandlet sepsis eller anden livstruende ubehandlet infektion.
Patienter med eller mistænkt for leukæmi skal betragtes som immuninkompetente uanset deres perifere leukocyt/neutrofiltal og behandles bredspektret ved tp. > 38,5 eller andre tegn på infektion.
Ved mistanke om sepsis og/eller anden livstruende infektion, skal der dyrkes fra svælg, urin, afføring, blod samt andre mistænke infektionsfoci (bakterier, svampe). Desuden tages rtg. af thorax, samt UL-scanning af abdomen ved mistanke om abdominalt focus.
Straks efter dyrkninger er gennemført indledes bredspektret antibiotisk behandling (se instruks herfor).
Sepsis og/eller anden livstruende infektion skal være under kontrol og skal almindeligvis være behandlet i mindst 1 døgn før cytostatisk behandling indledes. Prednisolon kan evt. indledes tidligere (konferencebeslutning)
Mindre alvorlige infektioner (f.eks. otitis media eller tonsillitis) skal behandles intensivt, men hindrer ikke indledning af antileukæmisk behandling.
11. Patienten ikke har dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Ved klinisk mistænkt sepsis (påvirket AT og tp. > 38,5) samt hos patienter med AML (især M3-promyelocyt leukæmi) skal der udredes for DIC før behandlingsstart, og patienten skal monitoreres for DIC i de første behandlingsdøgn.
12. Patienten ikke har leukostasi. Hos sådanne patienter (som oftest har et leukocyttal > 300 mia/l i perifert blod, ved AML kan ses leukostasi ved lavere leukocyttal) kan fuld antileukæmisk behandling almindeligvis indledes hvis der gives rasburicase (konferencebeslutning). Hos patienter med leukostasi er risikoen for udvikling af DIC, når antileukæmisk behandling indledes, meget betydelig, hvorfor DIC-parametre skal monitoreres hver 6. – 8. time i 1. behandlingsdøgn, evt. længere. Den antileukæmiske behandling skal konfereres med erfaren pædiatrisk onkolog. Hos disse patienter skal væskeindgift være 4500 ml/m2 og SAG-M transfusion bør undgås (risiko for hyperviskocitet). Hvis SAG-M transfusion skønnes nødvendig p.g.a. hypoxi i vævene(efter konference med erfaren børneonkolog) bør overvejes indgift under udskiftning. Udskiftningstransfusion kan desuden være indiceret forebyggende ved svær hyperleukocytose ved AML.
13. Patienten har velfungerende centralvenekateter. Behandling med steroid kan indledes i perifer vene, mens behandling med øvrige cytostatika kræver CVK. Hos patienter med B-ALL, NHL eller leukocyttal > 200 mia/l, hos patienter med AML, hos børn <2 år og hos underernærede patienter skal anlæggelse af dobbeltløbet CVK overvejes.
VI . UL AF TESTES/TESTISBIOPSI
UL-SCANNING AF TESTES:
UL-scanning foretages ved klinisk mistanke om testes leukæmi (uni- eller bi-lateral testiculomegali). Undersøgelsen gennemføres på Røntgenafdelingen. Der skal ikke gøres biopsi ved diagnosetidspunktet. UL testes gøres med henblik på kontrolscanning efter 2-3 måneders behandling (dag 85 for SR/IR og efter blok B for HR)
Hvis fortsat testiculomegali og/eller UL verificerede leukæmiske infiltrater skal udføres testisbiopsi.
Undersøgelser før/ved testisbiopsi:
1. klinisk bedømmelse af patientens pubertetsstadium (Tanner stadie). Testes størrelse måles ved hjælp af orkidometer.
2. I tilslutning til testisbiopsi tages blodprøver til bestemmelse af serumkoncentrationen af FSH, LH og testosteron (afdeling GR, afsnit 5064). Desuden sendes 5 ml fuldblod i tørglas til afd. GR, afsnit 5064. Glasset mærkes med patientnavn, CPR-nr. samt "hormonanalyse ved testisbiopsi".
Bestilling af testisbiopsi:
Tid til testisbiopsi bookes via det Grønne System på en ledig "kirurgdag" (torsdag) efter aftale med vagthavende børnekirurg (5-1308).
FREMSENDELSE AF BIOPSIMATERIALE:
Alle testisbiopsier fra børn med leukæmi lægges i Stieve’s væske umiddelbart efter udtagningen og sendes til patologiafdelingen, afsnit 5441.
BLODPRØVE TIL HORMONANALYSE:
Sendes til afd. GR, afsnit 5064.
VII. BEHANDLINGSSTRATIFICERING NOPHO ALL 2008.
AKUT LYMFOBLASTÆR LEUKÆMI
Omfatter ikke moden B-celle ALL eller børn < 1 år.
Induktionsbehandlingen findes i 2 udgaver:
A: Høj-Risiko (HR) Induktionsbehandling med Dexametason til patienter med T-ALL og/eller Debut Leucocyttal > 100
B: Non-HR Induktionsbehandling med Prednisolon til patienter med præ-B-ALL og Debut Leucocyttal < 100
Dag 29 udføres Haste knoglemarv som fører til følgende stratificering:
(Ved HR induktionen udføres også dag 15 en hasteknoglemarv med henblik på ekstraserie. Ved Non-HR induktionsbehandlingen udføres også en dag 15 knoglemarv, som ikke kræver haste svar.)
SE ALGORITME FIGUREN PÅ SIDSTE SIDE
Standard risiko, 50 – 60% af alle patienter:
B-linie ALL, leukocyttal < 100 x 109/, MRD < 10-3 dag 29, ingen IR cytogenetik, ingen CNS leukæmi ved diagnose, ingen HR kriterier.
Intermediær risiko, 30% af alle patienter:
1. B-linie, leukocyttal < 100 x 109/l, dag 29 MRD 10-3 og < 5%, eller ingen dag 29 MRD tilgængelig, ingen HR-kriterier.
2. B-linie leukæmi, leukocyttal 100 x 109/l, MRD < 10-3 dag 29, ingen højrisikokriterier.
3. T-linie leukæmi, MRD < 10-3 dag 29, ingen højrisikokriterier.
4. CNS leukæmi ved diagnose (med godt CNS respons – se afsnit 14), ingen højrisikokriterier.
5. Følgende cytogenetiske forandringer (med mindre der er højrisikokriterier): dic(9;20) eller ic21camp (= intrakromosomal 21 AML1/RUNX1 amplifikation), eller t(1;19)-translokation.
Højrisiko, 10 – 15% af alle patienter:
1. T-linie ALL eller leukocyttal 100 x 109/l eller hypodiploid ALL eller MLL-rearrangeret ALL, og M3 knoglemarv dag 15.
2. B-linie leukæmi og leukocyttal < 100 x 109/l; og M2/3 knoglemarv dag 29 (bekræftet ved flowcytometri) eller MRD 10-3 dag 79.
3. T-linie leukæmi og/eller leukocyttal 100 x 109/l; og MRD 10-3 dag 29 eller MRD resultat dag 29 ikke tilgængelig.
4. Højrisiko cytogenetik: Hypodiploidi (modal kromosomtal < 45 og/eller DNA-index < 0,85), MLL-rearrangeret ALL.
5. Patienter med CNS leukæmi (herunder blaster i spinalvæske), som ikke opnår blastfri spinalvæske i løbet af de første to ugers intraspinale behandling.
Patienter, som ikke opnår remission efter de første fire ugers induktionsbehandling (dvs. dag 29) og de, som dag 79 (SR/IR) eller efter behandlingsblok B (HR) har et MRD niveau 10-3, tilbydes stamcelletransplantation i første remission.
Randomiseringer i NOPHO ALL 2008 protokollen er startet 1.januar 2009.
Ved CNS-leukæmi
Definition af CNS-leukæmi:
- CNS1: Ingen blaster ved cytospin(patologisk vurdering), Ingen andre tegn på CNS-leukæmia (se CNS3)
- CNS2: >0 men <5 celler per μl (= x106 per litre) CSF der ved cytospin af patologer vurderes værende leukæmiske blaster, ingen andre tegn på CNS leukæmi (se CNS3)
- CNS3:
≥ 5 celler per μl (= x106 per litre) CSF der ved cytospin af patologer vurderes værende leukæmiske blaster
eller kranienerve parese/involvering,
eller en intrakraniel “leukæmisk” masse på MR (hvis dette er udført)
eller retinal (eller andet ved øjet) involvering fastslået ved MR eller biopsi (ikke et krav).
CNS 3 eller mistanke om CNS involvering skal altid medføre en akut kraniospinal MR !!!
TLP = Traumatisk lumbalpunktur: Hvis den første lumbalpunktur er traumatisk (erythrocytter >10 x106 per liter) og med blaster skal patienten have triple i.s. som ved CNS 2. Hvis der er ≥ 5 blaster per μl (= x106 per liter), skal patienten behandles som CNS3.
Udover vanlig behandling skal gives ekstra i.s. triple ved både CNS 2 og 3 i form af 3 ekstra gange triple med 3-4 dages mellemrum (f.eks. dag 4, 7 og 11 ). Hvis der herefter ikke længere er blaster skal CNS 2 patienterne fortsætte deres almindelige behandling (SR eller IR) med MTX i.s., mens CNS 3 patienterne fortsætter almindelig HR behandling, hvis de har kriterier til dette. Hvis CNS 3 patienterne opfylder dag 29 kriterier for nedgradering til IR behandling, gives triple i.s. i stedet for MTX i.s. på de angivne i.s. tidspunkter i resten af behandlingstiden.
Ved fortsat blaster i CSF (CNS 2 og 3 patienter) efter 3 intrathekale behandlinger fortsættes med Depocyte dag 15 og 29 og de behandles derefter som HR patienter.
###TABEL_5###
Behandling af CNS-leukæmi skal for den enkelte patient tilrettelægges ved konferencebeslutning.
Undersøgelsesprogram for leukæmier ved debut og recidiv BL 051108.doc