JACIE børn: Transplantationsassocieret Mikroangiopati - TMA/TAM (Kap.18)
Ved ændringsforslag og eller spørgsmål kontakt Klinisk Sygeplejespecialist og JACIE-kvalitetskoordinator her!

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

1. Målgrupper og anvendelsesområde
Formålet er at give personalet viden om transplantations-associeret trombotisk mikrangiopati (TA-TMA) så tilstanden identificeres og behandling kan iværksættes.
Målgruppen er alle læge og sygeplejersker der varetager behandling og pleje af børn der undergår allogen hematopoietisk celletransplantation
Patienter der observeres og behandles for TA-TMA.

2. Definitioner
a-GVHD: akut Graft versus Host Disease
aHUS: atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom 
CNI: Calcineurinhæmmer (ciclosporin og tacrolimus)
CMV: Cytomegalovirus
DIC: dissemineret intravaskulær koagulation
FFP: frisk frosset plasma
GVHD: Graft versus Host Disease
HCT: hæmatopoietisk celle transplantation
HLA: Human Leucocyte Antigen
HUS: hæmolytisk uræmisk syndrom
PBSC: perifert høstede stamceller.
TA-TMA: transplantations-associeret trombotisk mikroangiopati
TBI: Total Body Irradiation
TMA/TAM: trombotisk mikroangiopati
TP: Trombotisk trombocytopenisk purpura
VOD: Hepatic veno-occlusive disease
vWF: von Willebrandts faktor

3. Fremgangsmåde

3.1 Patogenese og definition
Trombotisk mikroangiopati (TMA) er en tilstand som er karakteriseret ved excessiv dannelse af mikrotromber i små kar og deraf følgende iskæmi, hæmolyse, forbrugstrombocytopeni samt nyrefunktionsnedsættelse.
TMA ses blandt andet ved trombotisk trombocytopenisk purpura, atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS), dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og malign hypertension.
Transplantationsassocieret TMA (TA-TMA) er en undertype af TMA som ses i efterforløbet af allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT). Den underliggende patofysiologi er kompleks og kendes ikke til fulde. ”Three-Hit Hypothesis” arbejder ud fra teorien om en underliggende prædisposition til komplement aktivering eller præeksisterende endothelskade (1. hit) som udsættes for en toksisk konditionering som forårsager/forværrer endothelskaden (2. hit) efterfulgt af yderligere påvirkning fra medicin (cyclosporin/tacrolimus/sirolimus), alloreaktivitet (GvHD), infektioner eller antistoffer (3. hit). Endotelskaden medfører ukontrolleret komplementaktivering som igen fører til yderligere endotelskade og faciliterer dannelsen af mikrotromber. Mikrotromberne medfører trombocytopeni samt intravaskulær hæmolyse grundet mekanisk destruktion af erytrocytter. [1]
I tråd med at mikroangiopatien ved TA-TMA hovedsagligt drives af komplement dysregulation er der hos disse patienter fundet en høj prævalens af autoantistoffer mod det komplement hæmmende protein, faktor H, samt deletioner i faktor H generne CFHR3 og CFHR1. [2]

3.2 Incidens
Grundet mangel på etablerede diagnostiske kriterier estimeres incidensen af TA-TMA til at være 10-35% [1]. TA-TMA ses hyppigst mellem 20 og 100 dage efter transplantation (median omkring dag +40). Langt hovedparten af alle tilfælde af TA-TMA ses før dag +100, men er reporteret helt op til 2 år post-HCT. TA-TMA ses også efter autolog HCT.

3.3 Risikofaktorer
Følgende risikofaktorer er blevet identificeret hos børn og unge voksne [3,4].
Arvelige/ikke-modificerbare:
- Genetiske faktorer
- Race spc. afro-amerikansk
- Svær aplastisk anæmi
- nyrepåvirkning
- CMV mismatch
Transplantations-associerede:
- HLA-mismatch
- PBSC som stamcelle source
- Konditionering uden brug af ATG
- Myeloablativ konditionering
Post-transplantation: 
- CNI (Tacrolimus og Cyclosporin A) samt Sirolimus.
- Infektioner (bakterielle, svampe og virale spc. CMV, HHV-6 og BK)
- VOD
- Akut og kronisk GvHD

3.4 Symptomer
Kombinationen af hypertension, trombocytopeni og LDH stigning kaldes TA-TMA triaden.
1) Hypertension. Almindeligvis et tidligt tegn på TA-TMA og kan forudgå formel diagnose med 1 uge eller mere. Hypertension er dog et relativt normalt fund post-HCT grunder behandling med CNI og/eller steroid. Hvis behov for antihypertensiv behandling udover det forventelige bør TA-TMA være med i de diagnostiske overvejelser.
2) Trombocytopeni – specielt hvis refraktær til trombocyt-transfusioner. 
3) LDH stigning.
4) Nyrepåvirkning og proteinuri. Stigende kreatinin ses almindeligt, men også et relativt sent tegn. Cystatin-C stigning ud over det forventelige bør lede mistanken her på TA-TMA. Diagnostiske overvejelser og videre diagnostik bør ikke afvente evt. nyrepåvirkning.
5) Anæmi. Intravaskulær hæmolyse med faldende/umålelig haptoglobin. Fund af schistocytose på perifert udstryg (> 4%) er patognomisk for TA-TMA, men beror på en subjektiv vurdering samt at schistocytterne muligvis kan undslippe cirkulation gennem den øgede vaskulære permabilitet. Hæmoglobunuri kan også forekomme.
Den øvrige symptomatologi afhænger af hvilke øvrige organersystemer der er afficerede af mikrotromber. Symptomer ses fra følgende organsystemer:
Lunge: Pulmonal hypertension og pleurale effusioner.
Gastrointestinalt: Diarre, kvalme, opkast, abdominalsmerter, ileus, blødning og ascites.
CNS: Konfusion, hovedpine, hallucinationer og kramper
Polyserositis: Perikardieeffusion, pleural effusion, ascites

3.5 Diagnose
TA-TMA diagnosen kan være vanskelig at stille grundet mange konkurrerende årsager der kan give anledning til de kliniske og parakliniske fund. Guldstandarden er biopsiverificeret mikroangiopati i et afficeret organ hvilket ikke er muligt at opnå hos langt de fleste de fleste patienter pga. blødningsrisiko.
I praksis stilles diagnosen ved brug af et sæt diagnostiske kriterier samt udelukkelse af andre årsager til organdysfunktion og intravaskulær hæmolyse [3].
Vigtigste blodprøver og test: 
Hæmatologi inkl. reticulocytter, haptoglobin og perifert udstryg (til patologerne), lever- og nyretal inkl. LDH og Cystatin-C, INR, D-dimer og APTT, CRP og PCT. Virus-PCR (CMV, AdV HHV6/7 og BK). DAT. Urinstix.
Hos pædiatriske patienter er proteinuri og eleveret C5b-9 kompleks markører for dysreguleret komplement, hvorfor der efter at TA-TMA diagnosen er etableret suppleres med undersøgelse for proteinuri ved døgnurinopsamling samt bestemmelse af faktor H-autoantistofer og C5b-9 kompleks.

3.5.1 Differential diagnose og supplerende test
TTP/HUS: forhøjet ADAMTS13 >10%
Autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA): DAT test positiv
VOD/SOS: Trombocytopeni, væskeretension og nyrepåvirkning ses hyppigt ved både TA-TMA og VOD/SOS. Bilirubin og koagulation normalt ikke påvirket ved TA-TMA. Ved tvivlstilfælde er der indikation for UL af leveren mhp. portalvene flow.
Dissemineret intravaskulær koagulation: lave koagulationsfaktorer, forhøjet INR, forlænget APTT, nedsat Fibrinogen, forhøjet D-dimer og nedsat Antitrombin-III.
CMV-infektion: positiv CMV-DNA i plasma

3.5.2 Overvej medikamentielle årsager til kliniske/parakliniske fund
Hæmolyse: Sirolimus, Dapson
Nefrotoksicitet: Ciclosporin, Tacrolimus, Sulfotrim, Aciclovir, Vancomycin
Levertoksicitet: Azoler, Caspofungin, steroid.
Knoglemarvssuppression: Sulfotrim, Linezolid, Valganciclovir, Ganciclovir, Mycophenolat mofetil, Sirolimus

3.5.3 Diagnostiske kriterier
Følgende diagnostiske kriterier er udviklet af en international arbejdsgruppe i 2007. [5]
Alle kriterier skal være opfyldt for at diagnosen for klinisk signifikant TA-TMA kan stilles.
Hvis alle kriterierne er opfyldte, er sensitiviteten og specificiteten af de diagnostiske kriterier 100%.
1) Schistocytter > 4% i perifert udstryg*
2) De novo eller progredierende trombocytopeni under 50 mia/l eller 50% reduktion eller mere, i forhold til tidligere målinger
3) Pludselig eller vedvarende LDH forhøjelse
4) Hæmoglobin fald eller øget transfusionsbehov
5) Faldende/umålelig haptoglobin
* Pga usikker kvantificering af schistocytter på perifert blod er kriteriet på over 4% ikke obligat før behandling indledes.

3.6 Behandling
Der findes ingen specifik behandling af TA-TMA hvorfor der fokuseres på understøttende behandling og elimination af risikofaktorer.
1) Omlægning af immunsuppressiv behandling:
Behandling med Ciclosporin, Tacrolimus eller Sirolimus seponeres og patienten opstartes i alternativ immunsupprimerende behandling med prednisolon evt. i kombination med Mycophenolatmofetil.
Der er ikke evidens for at skift fra Ciclosporin til Tacrolimus eller vice versa afhjælper den kliniske situation.
2) Understøttende behandling:
Infektioner: Opstart antibiotisk og/eller antiviral behandling ved bakterielle og vitale infektioner iht. normale retningslinier.
Akut GVHD: Opstart prednisolon/methyl-Prednisolon efter normale retningslinier for GvHD behandling.
Hypertension: Opstart eller intensiver den antihypertensive behandling. Da renin-angiotensin systemet hyppigt er involveret i TA-TMA bør en ACE- eller angiotensin-2-receptor inhibitor foretrækkes.
Nyrepåvirkning: Opstart diuretika og monitorer væskebalance med ind- og udgift (stort væske/vandladningsskema). 
Blodtransfusioner gives efter behov. 
Tilbageholdenhed med trombocyttransfusion men det kan være nødvendigt, hvis der er aktiv blødning.
OBS for tilførsel af komplement faktorer da dette kan forværre tilstanden.
3) Er patienten klinisk upåvirket med stabile hæmolyseværdier og kreatinin gøres ikke yderligere end beskrevet i punkt 1 og 2. Patienten ses an under fortsat tæt observation.
Ved aftagende hæmolyse og bedring af organparametre er der ikke behov for yderligere behandling.
Er der persisterende/tiltagende hæmolyse eller organpåvirkning eller er patienten klinisk påvirket på trods af ovenstående bør alternativ behandling overvejes. 
Yderligere behandlingsmodaliteter: 
- Plasmaferese/rituximab: bør overvejes ved positive autoantistoffer (sjældent)
- Komplement-blokade med Eculizumab: Bør overvejes specielt hvis kombination af proteinuri og forhøjet sC5b9-kompleks. Eculizumab gives initielt som ugentlige intravenøse infusioner over 60 minutter (første 2-3 uger) herefter gives det med 2-3 ugers mellemrum. Dosis afh. af vægt (Loading: <10 kg: 300 mg; 10-39: 600 mg; > 40 kg: 900 mg). Vedligeholdelsesdoser og interval afhængig af s-Eculizumab og CH50 niveau. For uddybende detaljer se Jodele S. et al (2020) [6].
Ovenstående behandlinger bør kun opstartes efter konferencebeslutning.

3.7 Monitorering af behandlingsrespons
Vurderes ved aftagende hæmolyse og schistocytose, stigende trombocytter og aftagende organdysfunktion.

3.8 Prognose
Et simpelt risiko-estimat er LDH/trombocyttal. Patienter med score < 20 klarer sig godt, mens dem med score > 100 har en dårlig prognose.
TA-TMA er en alvorlig tilstand med en 1 års mortalitet hos børn og unge voksne på 30-50% [3,4]

4. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
1. Dvorak C., et al., Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy in Pediatric Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Practical Approach to Diagnosis and Management. Frontiers in Pediatrics, 2019 7:133.
2. Jodele, S., et al., Abnormalities in the alternative pathway of complement in children with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood, 2013. 122(12): p. 2003-7.
3. Jodele S., et al. Diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a study in children and young adults. Blood 2014, 124(4):645-53. 
4. Ramgopal A., et al. Thrombotic Microangiopathy: Multi-Institutional Review of Pediatric Patients Who Underwent HSCT. Journal of Personalized medicine 2021. 11:467.
5. Ruutu T., et al., Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica, 2007. 92(1): p. 95-100.
6. Jodele S. et al. Complement blockade for TA-TMA: lessons learned from a large pediatric cohort treated with eciluzumab. Blood, 2020. 135(13):1049-57.

5. Bilag
JACIE (v/8): B3.3.4.13, B3.6.2.5