JACIE børn: Forebyggelse og behandling af svampeinfektioner hos HSCT patienter (Kap.18)

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag

1. Formål
► Beskrive principper for forebyggelse og behandling af svampeinfektioner hos børn, der stamcelletransplanteres.
► Retningslinierne tager udgangspunkt i Clincal Practice Guideline for Systemic Antifungal Prophylaxis in Pediatric Patients With Cancer and Haematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients1, samt VIP´en Profylakse og behandling af svampeinfektioner hos immunsupprimerede børn, med ændringer særlig rettet mod stamcelletransplanterede.

2. Målgrupper og Definition
Målgruppen er personale, der varetager behandling og pleje af patienter, der stamcelletransplanteres.
Mortaliteten i forbindelse med invasive aspergillusinfektioner er i udlandet opgjort til op til 50%2. Knoglemarvstransplanterede børn er i høj risiko for at udvikle invasive infektioner både før, under og lige efter transplantationen, og skal derfor modtage profylakse mod både skimmelsvamp og gær1. Det skal understreges at der er stor geografisk variation i forekomst og resistensmønster ved invasive svamp.
Aktuelt ses en tiltagende forekomst af invasive aspergillusinfektioner i Danmark. Hos børn i kræftbehandling på Rigshospitalet, er der siden slutningen af 2017 set øget forekomst af Aspergillus flavus hos børn i L-Amphotericin B profylakse. Der er ikke set Aspergillus flavus infektioner hos børn i forbindelse med allogen stamcelletransplantation i Danmark.

3. Fremgangsmåde
3.1 Profylakse mod invasiv svamp1
Grundet gammel bygningsmasse på Rigshospitalet og tilstedeværende skimmelsvamp i bygningerne er det besluttet at alle patienter skal have skimmelsvampeforebyggelse under indlæggelse ved det initiale transplantationsforløb. For patienter med ukompliceret forløb, kan skimmelsvampe profylaksen ophøre uger til måneder efter udskrivelse. Hos patienter med kronisk GvHD, skal skimmelsvampe forebyggelse fortsætte så længe patienten er i behandling med prednisolon eller det af anden grund skønnes lægeligt indiceret. 
Caspofungin anvendes som standard-profylakse under transplantationen, dvs. fra start konditionering indtil neutrofile er stabilt > 0.5 mia/L og indtil sikker enteral absorption er genvundet. Dosering: 70 mg/m2 dgl 1. dag, herefter 50 mg/m2 (max 70 mg/dosis).
Posaconazol (noxafil) anvendes som standard profylakse før og efter stamcelletransplantation.
Dosering: >15 kg: 100 mg x 1, >30 kg 200 mg x 1, >40 kg 300 mg x 1. Mikstur: 4 mg/kg x 3 (max 200 mg/dosis, kan øges til docering x 4).
Posaconazol mikstur gives sammen med 1-2 ml olie eller lignende fede fødevarer. Tabletter foretrækkes idet absorptionen af disse er væsentlig bedre end miksturen. Der kan derfor ikke umiddelbart skiftes mellem mikstur og tabletter uden også at justere dosis.
Dosis monitoreres ved måling af se-koncentration. Ønsket serum niveau >0,7 mg/l. Steady state opnås ofte først efter 4-5 dages behandling.
Ved overgang til posaconazol-profylakse efter neutrocyt-take eller mucosit er overstået, fortsættes caspofungin indtil se-posa er i niveau. Se-posa skal være i niveau inden udskrivelse efter allogen stamcelletransplantation, eller der skal foreligge specifik plan for at opnå niveau.
Voriconazol (vfend) anvendes som alternativ hos små børn såfremt der ved mikstur-behandling ikke kan opnås tilfredsstillende se-koncentration af posaconazol. Dosering: 4 (-6) mg/kg. Ønsket se-niveau ved profylakse er >1 mg/ml.
3.2 Screening af HSCT-patienter
Aspergillus galactomannan index måles x 1 ugentlig Analysen foretages på klinisk mikrobiologisk afdeling, Rigshospitalet. Måling over 0,5 anses for positiv, men bør kontrolleres, da der er stor risiko for falsk positive værdier. Den negative prædiktive værdi er noget højere3. Galactomanan-bestemmelse i BAL-væske har højere sensitivitet og specificitet end i blod.
Candida mannan antigen kan være falsk positiv hos patienter med mucositis på grund af gastrointestinal kolonisering, samt translokation af indholdsstoffer i antibiotika og parenteral ernæring over en skadet intestinal mucosa4. En positiv candida mannan antigen er således ikke nødvendigvis tegn på invasiv svampeinfektion. Analysen anbefales ikke som standard til screening for invasiv candida infektion hos stamcelletransplanterede.
3.3 Udredning og behandling af invasiv svampeinfektion
Udredning og behandling af mistænkt eller påvist svampe-infektion hos patienter i profylakse med caspofungin og/eller posaconazol, følger retningslinier i VIP´en Profylakse og behandling af svampeinfektioner hos immunsupprimerede børn.
Komplicerede patienters behandling og behandlingsvarighed besluttes ved månedlig konference med infektionspædiatere og/eller SSI.
3.4 Monitorering af behandling
Se-koncentration af se-posaconazol og se-voriconazol monitoreres 1-2 gange ugentlig indtil steady state er nået, samt ved ændringer af forhold, der kan have indflydelse på serumniveauet. Herefter kan serum koncentration måles med længere intervaller.
3.5 Interaktioner
Posaconazol og voriconazol interagerer med calcineurin hæmmere hvorfor CNI-dosis skal justeres ved start på behandling. Sandimmun reduceres initialt til en tredjedel til en fjerdedel, tacrolimus til en ottendedel, herefter justeres iht. se-CNI niveau.
Obs! Patienter må ALDRIG udskrives uden kontrol af se-sandimmun/tacrolimus efter skift til posaconazol

4. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
[1] Lehrnbecher T et al: Clinical Practice Guideline for Systemic Antifungal Prophylaxis in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients. Journal of Clinical Oncology, May 27, 2020: DOI https://doi.org/10.1200/JC0.20.00158.
2 Warris et al: ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clinical Microbiology and Infection 25 (2019) 1096-1113.
3 Huppler AR et al: Role of Molecular Biomarkers in the Diagnosis of Invasive Fungal Diseases in Children. Journ of Pediatric Infectious Diseases Society, 2017; 6(S1):S32-44.
4 Walter et al: False-positive Candida and Aspergillus antigen testing in recipients of allogeneic haematopoietic cell transplantation due to administration of parenteral nutritione and fixed combination of piperacillin-tazobactam. Mycoses. 2019;62:576-583.

5. Akkrediteringsstandarder
JACIE akkrediteringsstandard vers. 6, B3.3.3.11
JACIE akkrediteringsstandard vers. 7, B3.3.4.10
JACIE akkrediteringsstandard vers. 8, B3.3.4.11