JACIE børn: Behandling med G-CSF (growth factor) (Kap.14)
Ved ændringsforslag og eller spørgsmål kontakt gerne Klinisk sygeplejespecialist og JACIE-kvalitetskoordinator her!

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

1. Formål
At sikre patienter, der har gennemgået allogen knoglemarvstransplantation, sufficient behandling ved neutropeni.

2. Målgrupper og anvendelsesområde
Al klinisk personale som behandler og plejer børn og unge, der skal knoglemarvstransplanteres.

3. Fremgangsmåde
3.1 Virkningsmekanisme og farmakokinetik
G-CSF stimulerer via binding til specifikke membranreceptorer proliferation og differentiering af hæmopoietiske myeloide stamceller til dannelsen og frigivelsen af funktionelle neutrofile granulocytter fra knoglemarven i løbet af 24 timer. Dette kan ledsages af stigning af andre umodne forstadier, herunder CD34 positive stamceller, hvilket udnyttes ved stamcellehøst fra blodbanen. 
3.2 Indikation
G-CSF benyttes i flere situationer:
- Forebyggende mod neutropeni efter kemoterapibehandling.
- Forebyggelse og behandling af neutropeni efter allogen KMT.
- Ved primær behandling for Svær Aplastisk Anæmi samt ved en række primære neutropeni sygdomme, ie Schwacmann Diamond Syndrom, Kostmanns syndrom mv.
- Til mobilisering af autologe stamceller forud for autolog KMT.
- Til mobilisering af stamceller (hæmatopoietiske celler) fra donorer, herunder haploidentiske forældre donorer.
- Vedvarende neutropeni efter CART (over 28 dage).
I denne VIP omtales kun anvendelse af G-CSF til patienter der undergår allogen KMT og CART-behandling. 
Ad 2, 3 og 6:
Forebyggelse og behandling af neutropeni hos børn i TXID :
Visse allogene regimer kan indeholde fastlagt opstart af G-CSF. F.eks får alle patienter som gennemgår navlesnorsblod- eller haploidentisk allogen KMT fast forebyggende G-CSF efter stamcelleindgiften, frem til sikkert anslag (take), (se specifikke protokoller for dosis og start tidspunkt).
Patienter behandlet med CD19-CART har øget risiko (op til 20-40%) for forsinket (delayed) neutropeni. Dette er associeret til B-celle aplasi og reguleres ikke ved immunglobulin substitution, men kan behandles med G-CSF. 
Derudover kan der hos både transplanterede og ikke transplanterede patienter ved vedvarende lave neutrofile granulocytter (under 0,5 mia/L) forsøges stimulation med G-CSF. Ofte vil G-CSF kun have effekt, hvis der i øvrigt er tegn på begyndende anslag af donorcellerne, som f.eks. begyndende stigning af neutrofilo-, reticulo- eller trombocytterne. Beslutning om G-CSF-behandling skal tages af en TXID -Læge.
Endelig kan der, hos allogen KMT transplanterede patienter med dyb neutropeni senere i forløbet, overvejes opstart af G-CSF. Årsagen til neutropenien bør undersøges og ofte kan neutropenien afhjælpes med andre tiltag, f.eks. ændring af medicin (Valcyte, MMF etc), behandling af infektion (CMV, sepsis etc).
Hos flere patienter vil der ikke være effekt af G-CSF stimulation og man må overveje om behandlingen skal seponeres og andre tiltag iværksættes.
Man har i flere studier forsøgt at fastlægge om G-CSF-behandling efter allogen KMT påvirker forløbet mht. overlevelse, indlæggelsestid og GVH. Øget risiko for akut og kronisk GVH er vist i et retrospektivt EBMT studie (1), og i et nyligt retrospektivt single center studie (øget incidens af kronisk GVH) (2) men ikke i en stor metanalyse fra 2006 (3). I et nyligt randomiseret studie var der ikke forskel i overlevelse eller i incidens af akut eller kronisk GVH mellem dem som fik profylaktisk G-CSF og dem som fik placebo (4). I ASCO guidelines fra 2015 nævnes det at man kan bruge G-CSF efter allogen KMT, og at der ikke er evidens for at det skader pt, men at gevinsten formentlig er moderat (5). I et retrospektivt register studie fra 2020 med over 3562 patienter var der en beskeden gevinst ved G-CSF-behandling mht. indlæggelsesdage ved transplantationer med MUD men ikke ved transplantationer med MRD. Der blev ikke fundet nogen forskel i incidens af akut GVH eller overlevelse mellem dem som fik G-CSF profylaktisk og dem som ikke fik (6). Incidensen af kronisk GVH blev ikke undersøgt i dette studie. Således er der ikke overbevisende data som skulle fraråde brug af G-CSF i de ovennævnte situationer. 
3.3 Dosering
G-CSF gives enten som SC eller IV. Hos børn hvor G-CSF opstartes tidligt efter allogen KMT (dag+1 til dag+28) gives det overvejende som IV indgift (Lenograstim ved børn). Senere når smitte og blødningsrisici er mindre hos den allogent transplanterede patient kan det gives SC (i samme dosis). Dosis kan variere i protokoller, men er vanligvis 5 microgram/kg x 1 IV/SC, som afrundes til nærmeste multiplum af ampulstørrelse (Patienter op til 77 kg: 30 mill enheder og patienter fra 78-108 kg: 48 mill enheder). 
Hos børn på mindre end 20 kg anvendes altid Lenograstin også sc gr usikker dosering af Filgrastim. 
Pegyleret Filgrastim (Neulasta) kan gives i doser a 3 eller 6 mg, hver 10-14 dage. I nogle tilfælde kan det gives oftere. Der er ikke fundet specifikke bivirkninger til anvendelse af biosimilære produkter, hvorfor disse kan anvendes også til børn. Obs at der er skærpet indberetningspligt ved bivirkninger. 
3.4 Bivirkninger
De mest almindelige bivirkninger er lette til moderate muskel og ledsmerter (over 10%). Smerterne kan almindeligvis kontrolleres med paracetamol (se venligst produktresume for bivirkningsdetaljer). Bivirkningerne ses især hos patienter med normal marvfunktion, dvs. særligt hos raske donorer. 
I randomiserede undersøgelser øgede Filgrastim/G-CSF ikke bivirkninger forbundet med kemoterapi.
Allergiske reaktioner kan ses. Pulmonale bivirkninger er set og i enkelte tilfælde alvorlige (ARDS). Hos normale donorer er der meget sjældent rapporteret pulmonale bivirkninger.
Ved seglcellesygdom er der set kriser i forbindelse med G-CSF-behandling.
Der er kendte, men meget sjældent alvorlige, bivirkninger til G-CSF mobilisering af donorstamceller, f.eks. allergi, splenomegali, hovedpine, dyspnø, muskel og ledsmerter samt leverpåvirkning (se særskilt instruks fra Blodbanken eller produktinformation for Filgrastim (Neupogen, Zarzio, eller lign.).
Effekten af overdosering med G-CSF er ikke dokumenteret.
3.5 Interaktioner
Interaktion med andre vækstfaktorer eller cytokiner er ikke kendt. Andre interaktioner er ikke dokumenteret.
3.6 Dispensering og opbevaring
Hjælpestoffer: Sorbitol, Glutaminsyre, Polysorbat.
Pakket som engangssprøjter med 0.5 ml/sprøjte, som indeholder forskellig mængde Filgrastim/G-CSF 
Hvis det ordinerede G-CSF præparat skal gives iv. følges iv. vejledning til det pågældende præparat. Fortyndet G-CSF er holdbart i 24 timer ved 2-8 grader (i køleskab). Ufortyndet er G-CSF holdbart i 30 måneder på køl og lysbeskyttet.
Se link: 7.0.5 Behandling med G-CSF hos allogen KMT patienter

4. Ansvar og organisering

5. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
1. Ringden O, Labopin M, Gorin NC, Volin L, Torelli GF, Attal M, et al. Growth factor-associated graft-versus-host disease and mortality 10 years after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2012;157(2):220-9.
2. Singh V, Jang H, Kim S, Ayash L, Alavi A, Ratanatharathorn V, et al. G-CSF use post peripheral blood stem cell transplant is associated with faster neutrophil engraftment, shorter hospital stay and increased incidence of chronic GVHD. Leuk Lymphoma. 2021;62(2):446-53.
3. Dekker A, Bulley S, Beyene J, Dupuis LL, Doyle JJ, Sung L. Meta-analysis of randomized controlled trials of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after autologous and allogeneic stem cell transplantation. J Clin Oncol. 2006;24(33):5207-15.
4. Othman TB, Ghedira H, Abdejlil NB, Lakhal A, Torjemane L, Hamed LB, et al. Filgrastim following HLA-Identical Allogeneic Bone Marrow Transplantation: Long-Term Outcomes of a Randomized Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2018.
5. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-212.
6. George G, Martin AS, Chhabra S, Eapen M. The Effect of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Use on Hospital Length of Stay after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: A Retrospective Multicenter Cohort Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(12):2359-64.

6. Bilag