Hæmangiomer og vaskulære malformationer hos børn og unge
-

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde
Læger som diagnosticerer vaskulære læsioner hos børn og unge.
Børn og unge med komplicerede hæmangiomer eller karmalformationer skal vurderes af en specialist eller af et tværfagligt team med erfaring i diagnostik og behandling af vaskulære læsioner (link: vejledning for hæmangiomteam- RH-BBH)

Definitioner

VASKULÆRE LÆSIONER
Hæmangiomer
Vaskulære malformationer 
Low-flow karmalformationer:
Venøse malformationer
Lymfatiske malformationer
Kapillære malforamtioner
High-flow karmalformationer:
Arteriovenøse malformationer.

Fremgangsmåde
HÆMANGIOMER
- Definition
- Epidemiologi
- Klinisk præsentation
- Differentialdiagnoser
- Syndromer
- Supplerende undersøgelser
- Behandlingsindikationer
- Behandlingsmuligheder
- Behandlingsstrategi
1. DEFINITION
Infantile hemangiomer (IH) er benigne vaskulære tumorer, kendetegnede med en øget neoplastisk proliferation af umodne endothelceller (VEGF) og fibroblaster (FGF), der kan differentierer til adipocytter. De er GLUT 1 (Glukose Transporter 1) positive ved immunhistokemisk undersøgelse.
De udviser hurtig vækst efter fødslen (indtil 8 til 10 mdr) efterfulgt af en stabil fase og derefter langsom spontan regression (komplet hos 60% ved 4 år og 76% ved 7 års alderen).
2. EPIDEMIOLOGI
- Hyppigste bløddelstumor hos småbørn
- Ses hos 3-10% af 1-årige børn
- Sex ratio piger:drenge 3 – 5:1.
- Hyppigere hos præmature, lav fødselsvægt og ved flerfold graviditet
- 55% er tilstede som en mindre forandring ved fødslen, 45% udvikles i de første 4-6 leveuger
- 80% solitære (60 % overfladiske = ’jordbærmærker’), 20 % multiple
- 80% findes i ansigtet eller nakken.
3. KLINISKE PRÆSENTATIONER- Diagnostik
- Overfladiske (kutane)
Fra en svagt lyserød plet med diskrete telangiektasier til en højrød spændt eller elastisk proces (jordbærmærker) eller en højrød fast, nupret pladeformet hudinfiltration (kutane)
- Dybe /subkutane (tidligere kaldet kavernøst hemangiom)
Blød eller elastisk, varm, ikke kompressibel proces med blåviolet skær i huden
- Kombinerede (tidligere kaldet kapillær-kavernøst hemangiom)
Overfladisk kutant hæmangiom over subkutan proces
Andre sjældnere hæmangiomtyper
- Rapidly involuting congenital hæmangioma= RICH: Kongenit hæmangiom, er oftest stort men regredierer hurtigere. Er Glut 1 negativ.
NICH = Non-involuting congenital hæmangioma, er tilstede ved fødslen. Oftest fladt, telangiektatiskt. Også Glut 1 negativ. Regredierer ikke.
- DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Kaposiformt hæmangioendotheliom: aggressiv. biopsi. kemoterapi.
- Tufted angioma: aggressiv. biopsi. kemoterapi.
- Karmalformationer: Kan være tilstede ved fødslen eller udvikles senere i barnealderen.
- Nævus flammeus (portvins plet): Venulær anomali uden endothelproliferation men med strukturelle forandringer
- Lymgangiomer
- Andre tumorer
- Pyogent granulom
- Benigne tumorer
- Maligne bløddelstumor
- Rhabdomyosarcoma og non-rhabdomyosarcoma, særligt i hoved/halsområdet
- Metastaser (Neuroblastoma, Klorom ved leukemi)
DIFFERENTIALDIAGNOSTIK
###TABEL_1###
- SYNDROMER
PHACES Syndrom (80% er piger)
Posterior fossa anomalier (Dandy-Walker, cerebellar hypoplasi eller dysgenesi)
Hæmangiom i ansigtet (segmentært)
Arterielle anomalier
Cardiac: hjerte- karmisdannelse, oftest aorta koarktation
Eye: okulære malformationer
Sternal agenesi eller supraombilikal raphe
Ved større frontale eller frontotemporale hemangiomer kan der være indikation for:
- MR-angio af cerebrum
- Ekkokardiografi , inklusiv de store kar, hals og thorax
- Ultralyd af abdomen (lever)
- Øjenundersøgelse
PELVIS/SACRAL syndrom
Spinal dysraphism
Anogenitale anomalier
Cutaneous anomalier
Renal eller urologiske anomalier
Angiom af
Lumbal området
Ved udbredt hemangiom i det perineale område kan MR skanning af medulla og ultralyd af abdomen-pelvis være indiceret.
- SUPPLERENDE UNDERSØGELSER: Hvornår?
- Usikker diagnose: Ved ukarakteristisk udseende, konsistens eller forløb, skal der udføres ultralyd undersøgelse og ultralydsvejledt biopsi overvejes.
- Hæmangiomer i ”skæg området” –
- Obs hemangiom i øvre luftveje
- Fleksibel rhinolaryngoskopi, CT skanning
- Multiple hæmangiomer (5 eller flere)-hæmangiomatose 
Obs abdominal hæmangiom (lever)
Obs tarmblødning
Ultralyd af abdomen m. Doppler
Evt CT skanning/MR skanning
- Lumbosakrale hæmangiomer
Obs spinale anomalier: spina bifida, tethered cord
eller urogenitale anomalier
MR skanning af columna og/eller CT skanning af pelvis-abdomen
- BEHANDLINGSINDIKATIONER
De allerfleste infantile hæmangiomer (70-80%) kræver ingen behandling, men oftest støtte til forældrene i venten på spontan regression. Dette giver normalt det bedste langtidsresultat.
Behandling er indiceret ved komplicerede hæmangiomer:
- Livstruende komplikationer
- Respirationsbesvær ved øvre luftsvejshæmangiomer
- Hjerteinsufficiens, ofte ved multiple hemangiomer, inkl. viscerale.
- Blødning
- Koagulationsforstyrrelser ved øget fibrinogen forbrug (større viscerale hemangiomer), obs Kassabach-Merritt syndrom
- Funktionel risiko
- Periokulære hemangiomer
- Ved manglende øjenåbning. Risiko for synspåvirkning: amblyopi og/ eller skelen
- Periorale: læber
- Spiseproblemer
- Påvirkning af kæbeudvikling
- Næsetip: ”Cyrano” eller ”Pinocchio” næse
- Påvirker udvikling af næseryggens brusk
- Øregang og parotisregion
- Smerter, infektion og nedsat hørelse
- Ulcererede hemangiomer
- Ulceration udvikles i op til 16% af tilfælde, oftest fra 2-3 levemåneder.
- Hyppigst i ansigtet og i perineal området.
- Kan være meget smertefuld og kræve smertestillende behandling (paracetamol, morfin)
- Kan kompliceres af blødning og infektion
- Øger risiko for ardannelse
Lokal behandling er afgørende:
- desinfektion (e.g. klorhexidin) en til flere gange daglig afhængig af placering
- grundig skyl med sterilt/ kogt vand
- lufttørring
- antiseptisk barriere creme to til flere gange daglig (e.g. Flamazine, sølvsulfadiazine)
- ved infektion evt. lokal antibiotika (Fusidin creme)
- evt. lokalsteroid, evt som kombinationspræparat med antibiotika
- sjældnere kan systemisk antibiotika være indiceret
d. Kosmetisk risiko
- Udbredte telangiektasier med risiko for ardannelse
- Ansigtet, hvor plastik kirurgisk rekonstruktion kan være problematisk
- Større subkutane processer der kan forårsage anatomiske deformiteter
- BEHANDLINGSMULIGHEDER
Propranolol
I 2007, blev effekten af propranolol på hæmangiomer tilfældigt opdaget. Propranolol er nu førstevalgspræparat til behandling af hæmangiomer når denne er indiceret.
Propranolol fremskynder den normale ”involution” af hemangiomerne. Dybe hæmangiomer responderer hurtigere end overfladiske. Både mekanismen bag den spontane regression og propranolols virkningsmekanismer er uafklaret.
Andre behandlingsmuligheder
- Systemisk glukocorticoider: Oral prednisolon 2-5 mg/kg/dag
- Bivirkninger
- Manglende respons
- Rebound efter ophør
I livstruende situation, kan følgende overvejes:
- Alfa-2 interferon
- Godt til meget godt respons
- Akutte bivirkninger (influenza-lignende symptomer, uro)
- Alvorlige sene bivirkninger (spastisk diplegi)
- Vincristin, cyclophosphamid.
- Godt respons
- Kemoterapi bivirkninger
Lokal behandling
- Propranolol gel-Timogel.
kan være effektiv ved meget overfladiske hæmangiomer (9;10)
- Intralæsionelle steroider
- 2-3 injektioner nødvendige, typisk med 3-4 ugers interval
- Laser
- Plastikkirurgi
- Resektion af hæmangiom efter ”burn out”
- Kosmetiske korrektioner
- BEHANDLINGSSTRATEGI
Når man vurderer at der er eller vil blive indikation for behandling, henvises barnet mhp opstart af behandlingen snarest.
Førstevalgspræparatet er propranolol.
Effekten af propranolol er størst i den proliferative fase (op til 12-24 mdr) men effekt er også observeret ved senere behandlingstart.
Ved livstruende hæmangiomer, kombineres propranolol oftest med systemisk steroid.
Kriterier for start af propranolol behandling
- Korrekt diagnose!
- Kontraindikationer kan være:
- Hjerteinsufficiens
- Lav puls eller lavt blodtryk
- Bronkospasme/astma
- Risiko for hypoglykemi (præmature, lav fødselsvægt, i de første leveuger) 
Undersøgelser før opstart af propranolol
- Anamnese
- Kardielle symptomer,
- Vægtkurve, spiseproblemer
- Klinisk undersøgelse
- Vægt,
- BT, puls, Respirations frekvens, evt SAT O2
- Lunge – og hjertestetoskopi
- Under 1 måneds alderen og ved præmaturitet, lav vægt,
- Ekkokardiografi, blodsukker monitorering
- Propranolol startes under indlæggelse i mindst 1- 2 dage
Propranolol behandling 
- Opstartes i de fleste tilfælde med 1 mg/kg/dag, fordelt på 2 doser. Respons evalueres efter 2 uger.
- Ved utilstrækkelig respons, øges dosis til 2 mg/kg/dag .
- Barnet følges med 1-2 måneders interval til vurdering af respons og evt bivirkninger (uro, mareridt, raynaud fænomen kan forekomme)**
- Dosis justering ved vægtstigning er som regel ikke påkrævet
Propranolol gives indtil ca. et års alderen og så længe der er varme /flow i hæmangiomet, evt bekræftet ved ultralydskanning.
Præparater til rådighed:
- Tabl. Propranolol 1 mg, indtil ca 8 kg legemsvægt
- Tabl Propranolol 10 mg, Kan deles. f. eks 5 mg x 2. Glas a 250 tabletter. billigt.
(evt Hemangiol mikstur 3,75 mg/ml, 120 ml ”stabilt” 2 måneder ved stuetemperatur.
Obs: 1 flaske koster 2000 kr. Er ikke tilskudsberettiget. Søg Enkelttilskud.)
** ved bivirkninger: uro, mareridt, diarre kan Atenolol afprøves (Atenolol er et beta1-selektiv betablokker og hydrophil, dvs krydser blod-hjernebarrieren i mindre grad end propranolol) (23;24):
- Atenolol opstartes med 0,5 mg/kg x1 , øges til 1 mg/kg x 1 efter 1 uge.
- Atenolol mikstur 1 mg/ml fremstilles magistrelt.
- Atenolol findes som tabl 25 mg.
VASKULÆRE MALFORMATIONER
Vaskulære malformationer opstår som følge af genetiske mutationer, der medfører "fejl" i den vaskulære dannelse. De omfatter et bredt spektrum af tilstande fra simple til mere komplekse malformatitoner, som kan være skæmmende, smerterfulde, funktionsindskrænkende og eventuelt livstruende. 
Vaskulære malformationer deles op efter kartype og flow forhold og omfatter nedenstående hovedgrupper (21):
Low-flow karmalformationer:
Venøse malformationer
Lymfatiske malformationer
Kapillære malformationer
High-flow karmalformationer:
Arteriovenøse malformationer.
Incidensen af kongenitte karmalformationer estimeres til ca. 1,5%.
A. Venøse malformationer
1. Klinisk præsentation
Venøse malformationer består af abnorme, tyndvæggede vener med et tyndt tunica muscularis og stort lumen, hvilket medfører et meget lavt flow med deraf følgende øget risiko for lokale thromber og thromboflebitis.
Venøse malformationer er ofte blå, bløde og kompressible men kan pga kalcificerede flebolitter være hårde, "grynet" ved palpation. De kan forekomme fokalt, multifokalt eller have en diffus udbredelse. Hud og slimhinder er afficeret af de superficielle venøse malformationer, mens de dybe venøse malformationer kan afficere muskulatur, led og/eller knogler. 
Hyppigste symptomer er smerter, hævelse og/eller trykgener. Mange venøse malformationer er ikke behandlingskrævende.
2. Udredning
Klinisk undersøgelse, ultralyd og evt MR skanning med angiosekvenser.
Ved udbredt sygdom kan forbrugskoagulopati forekomme, hvorfor relevant paraklinik (inkl. thrombocyttal, D-dimer, fibrinogen) er relevant.
3. Behandling. 
Behandling sigter på at reducere gener fra den venøse malformation. Komplet remission af venøs malformation ses sjældent og recidivraten er høj. Behandling er indiceret ved:
- smerter
- blødning
- funktionshæmning og/eller
- påvirkning af knoglevækst
- kosmetiske gener
Behandlingsmuligheder
Der udføres individuel tilpasset behandling.
Behandlingsmodalitet vælges efter placering og udbredelse af den venøse malformation bedømt udfra klinik og evt. suppleret med UL og/eller MR med angiosekvenser. Der er oftest behov for at gentage behandlingen.
- Laser (superficiel eller intralæsionel)
- Skleroterapi (Sotradecol). Udføres i generel anæstesi udfra MR angiografi. Der er oftest behov for at gentage proceduren. Kræver dog ikke fornyet MR scanning
- Kirugisk resektion
- Medicinsk behandling
- magnyl ved thromboser
- Sirolimus (Rapamune) ved udbredt behandlingsrefraktær sygdom
B. Lymfatiske malformationer
1.Klinisk præsentation
Lymfatiske malformationer er histologisk karakteriserede ved cystisk hulrum af varierende størrelse omgivet af et tyndt endotel. På baggrund af de cystiske hulrums størrelse opdeles de i mikrocystiske, makrocystiske eller kombinerede lymfatiske malformationer. De kan forekomme overalt i kroppen, men ses hyppigst i hoved-hals regionen samt i aksillerne. De består af funktionelt lymfatisk væv og i forbindelse med infektion kan der forekomme hævelse. Overfladiske malformationer kan have et vortelignende udseende eller ses som små vesikler, som kan kompliceres af lymforé og infektion. Dybereliggende lymfatiske malformationer fremstår ofte som en hudfarvet, blød udfyldning men kan blive forstørrede og fremstå blålige ved intern blødning eller infektion.
2.Udredning
Klinisk undersøgelse, ultralyd og evt MR skanning med angiosekvenser. Ved nålepunktur kan der udhendtes klar strågulvæske, der er diagnostisk for lymfatisk malformation. Aspiratet kan være blodtilblandet, hvis der har været spontan blødning ind i malformationen.
3. Behandling af lymfatisk malformation er indiceret ved
- Påvirkning af vitale strukturer
- Infektion
- Blødning
- Smerter
- Kosmetisk problem
4. Behandlingsmodaliteteter
- Kompressionsbehandling
- Skleroterapi
- OK-432: OK-432 (Picibanil) er et biologisk præparat der indeholder Strept. Pyogenes ekstrakt
- Bleomycin
- Kirurgisk resektion (laser eller åben resektion)
- Medicinsk behandling
- Lokal ell. systemisk steroid virker anfaldskuperende
- Sirolimus (Rapamune) ved svær behandlingsrefraktær sygdom (22)
Protokol for behandling med OK 432
Øre-Næse-Hals kirurgisk klinik, Rigshospitalet, har landsfunktion for skleroterapibehandling med OK-432 af patienter med lymfatiske malformationer.
Der udføres klinisk undersøgelse, klinisk foto, ultralyd us med Doppler, evt aspiration til cytologisk undersøgelse og evt MR skanning med angiosekvenser.
Ved behov gøres skleroterapi i fuld anæstesi: aspiration af cystevæske fra den lymfatisk malformation og ultralydvejledt injektion af OK432.
Patienterne følges ambulant i ØNH regi mhp opfølgning, respons på behandling opgøres som:
- komplet respons ved cyster >0,5 cm og uden tidl.kirurgi
- partiel respons/uændret er almindeligt ved mindre cyster, hvor væsken ikke kan udskiftes eller, hvor der er udført kirurgi.
C. Kapillære malformationer
1. Klinisk præsentation
Kapillære malformationer omfatter nævus flammeus og de hereditære telangiektasier. Nævus flammeus affcierer kapillærer og venoler i midt og øvre dermis. De forekommer hyppigst i hoved-hals regionen (ca 85%) og viser sig primært som flade, lyse/mørkerøde forandringer. 
2. Behandling
Farvestof laser er den bedst dokumenteret behandling.
D. Arteriovenøse misdannelser
1. Klinisk præsentation
Læsionen består af abnorme forbindelser mellem arterier og vener. Disse abnorme forbindelser er misdannede blodkar med meget lav modstand således at blodgennemstrømningen er meget høj. Der er som regel mange arterielle fødekar og ligeledes mange afløbsvener.
Den arteriovenøse malformation kan være stabil og asymptomatisk i mange år men før eller siden vil den give sig til at vokse. Det nøjagtige grund til vækst kendes ikke men det er kendt at pubertet, traumer ( inklusiv insufficient kirurgi eller interventionel radiologisk behandling) og graviditet kan inducere vækst. Symptomer er smerter, kosmetiske gener, blødning, ulceration eller iskæmi. I sjældne tilfælde kan der opstå kardiel inkompensation.
2. Behandling
Behandling af arteriovenøse malformationer er indiceret ved
- Smerter
- Blødning
- Ulceration eller iskæmi
- Vækst
- Kosmese
- Kardiel inkompensation
- Behandlingsmetode.
Behandlingen der har den mindste risiko for recidiv er kirurgisk resektion in toto evt. forudgået af embolisering. Dette er desværre sjældent muligt pga. malformationens lokalisation. Ikke operable arteriovenøse malformationer kan oftest behandles med embolisering. Behandlingen skal som regel foretages gentagne gange. Det er en specialist opgave og gøres bedst i et multidisciplinært team.
Ved behandlingsrefraktær sygdom kan behandling med Sirolimus (Rapamune) overvejes (22)

Ansvar og organisering

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Hassanein AH, Mulliken JB, Fishman SJ, Greene, AK. Evaluation of terminology for vascular anomalies in current literature. Plastic and reconstructive surgery 127: 347–51, 2011
- Greene, AK (2011 Jan). Vascular anomalies: current overview of the field. Clinics in plastic surgery 38:1–5, 2011
- Ernemann U, Kramer U, Miller S et al (2010 Jul). Current concepts in the classification, diagnosis and treatment of vascular anomalies. European journal of radiology 75: 2–11, 2010
- ###NAVN### HJ, Colombo M, Frieden IJ. Ulcerated hemangiomas: clinical characteristics and response to therapy. J Am Acad Dermatol, 2001
- Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche F et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. NEJM, 2008
- Lawley LP, Siegfried E, Todd JL. Propranolol treatment for hemangiomas of infancy:risks and recommendations. Pediatric Dermatology, 2009
- Sans V, Dumas de la Roque E, Berge J et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas : follow-up report. Pediatrics, 2009
- Hogeling M, Adams S, Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics, 2011
- Mc Mahon P, Oza V, Frieden IJ. Topical Timolol for infantile hemangiomas. Putting a note of caution in “Cautiously optimistic”. Pediatric Dermatology, 2012
- Püttgen K, Lucky A, Adams D et al. Topical timolol maleate treatment of infantile hemangiomas. Pediatrics 2016;138:1-9
- Léauté-Labrèze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile hemangioma: Part I. Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life cycle and associated structural abnormalities. JEADV, 2011
- Léauté-Labrèze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile hemangioma: Part II. Risks, complications and treatment. JEADV, 2011
- Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 2013;131:2012-1691. Epub 2012 Dec 24.
- Michaud AP, Bauman NM, Burke DK et al. Spastic diplegia and other motor disturbances in infants receiving interferon alpha. Laryngoscope, 2004.
- Wetry D. Epidemiology, pathogenesis, clinical features and complications of infantile hemangiomas. UpToDate, 2012
- Wetry D. Management of infantile hemangiomas. UpToDate 2012
- Hoeger PH, Harper JI, Baslega E et al. Treatment og infantile hemangiomas: recommendations of a European expert group. Eur J pediatr 2015:174:855-65.
- Charabi B, Nielsen LH, Jensen F et al. Ny behandling af cystiske hygromer/lymfangiomer. Ugeskr Læger, 2005
- Andersen IG, Rechnitzer C, Charabi B. Effectiveness of propranolol for treatment of infantile hæmangioma. Dan Med J 2014;61:A4776
- Velure HK, Hartling UB, SchusterA, Bygum A. Medicinsk behandling af børn med infantile hæmangiomer. Ugeskr Læger 2017;179:2-6
- Larsen AK, Engberg T, Hedelund L. Klassifikation af vaskulære læsioner. Ugeskr. Læger. 2018:180
- Wiegand S, Wichmann G, Dietz A. Treatment of lymphatic malformations with the mTOR inhibitor Sirolimus: a systematic review. Lymphatic research and biology 2018;16 (4)
- Abarzua-Araya A, navarrete-Dechent CP, Heusser F et al. Atenolol versus propranolol for the treament of infantile hemangiomas. A randomized controlled studyJ Am Aca Dermatol 2014;70:1045-49
- Fernandez-Pineda I, Williams R, Ortega-Laureano L, Jones R. cardiovascular drugs in the treatment of infantile hemangioma. Wolrld Journal Cardiology. 2016;8:74-80

Akkrediteringsstandarder

Bilag