Binyre -substitutionsbehandling Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Akkrediteringsstandarder Bilag Målgrupper og anvendelsesområde Læger og sygeplejersker Definitioner Definitioner Alle patienter med malign sygdom, der har været i behandling med Dexamethason ≥ 6 mg/m2 i ≥ 7 dage Prednisolon ≥ 60 mg/m2 i ≥ 28 dage sættes efter behandlingsseponering i substitutionsbehandling med hydrocortison som reduceres over 3 uger hvorefter der gennemføres synacthentest, som beskrevet nedenfor. Fremgangsmåde Baggrund Børn med ALL behandles med højdosis glukokortikoid. I induktionsfasen gives prednisolon fem uger eller dexametason i tre uger, i intensifikationsfaser gives dexametason i to uger med en uges pause, og i vedligeholdelsesfasen gives 5-dages dexametason-kure. Højdosis steroidbehandling inducerer binyreinsufficiens. Dexametason er mere supprimerende end prednisolon. Selv efter korte kure er binyrefunktionen supprimeret i nogle dage efter behandlingen. Efter behandling i flere uger vil funktionen være supprimeret i længere tid. Normal funktion genvindes hos de fleste (ca. 80%) inden to uger, men i nogle tilfælde først efter et par måneder, og i enkelte tilfælde kan suppressionen vare endnu længere [1,2,5,6,8]. I perioden med insufficient binyrefunktion kan der være uspecifikke symptomer: febrilia, træthed, muskelsmerter, ledsmerter, dårlig appetit, mavesmerter. Symptomerne er svære at skelne fra withdrawal-symptomer, som er hyppige efter steroidbehandling [7]. Ved stress – infektioner, kirurgi, traumer – er binyre-respons utilstrækkeligt, hvilket dels øger risiko for komplikationer, dels kan føre til regulær krise med hypoglykæmi og hypotension. Det er derfor vigtigt at monitorere binyrefunktionen og at give adækvat substitutionsbehandling til de børn, som har behov for det. Den beskrevne fremgangsmåde kan anbefales til børn med andre sygdomme, som har fået binyresupprimerende steroidbehandling, dvs. prednisolon ≥ 60 mg/m2 i mere end 28 dage eller dexametason ≥ 6 mg/m2 i mere end 7 dage. Udtrapning Prednisolon/dexamethason nedtrappes jvf. protokollen med halvering af dosis hver tredje dag (½ dosis i 3 dage, ¼ dosis i 3 dage og 1/8 dosis i 3 dage.). Bemærk at steroiddosis i sidste trin af nedtrapningen (prednison 7,5 mg/m2) fortsat er suprafysiologisk (svarer til hydrokortison 30 mg/m2). Giv herefter hydrokortison i fysiologisk dosis i første uge, reducer med 1/3 i 2. uge og endnu 1/3 i 3. uge, således at hydrokortison udtrappes over 3 uger som følger: - 9 mg/kvm på tre doser i 1. uge - 6 mg/kvm på to doser i 2. uge - 3 mg/kvm på én dosis i 3. uge Hvis dagsdoserne er uegale, giv da højst dosis om morgen (f.x. 3 mg + 2 mg + 2 mg). Den normale døgnproduktion af kortisol er 6-10 mg/m2. Formålet med den gradvise reduktion er at stimulere retablering af normal binyrefunktion. Vær opmærksom på insufficienssymptomer under nedtrapning og efter seponering af hydrokortison. Efter seponering af hydrokortison skal det undersøges, om binyrefunktionen er normaliseret ved synachtentest, gerne 3-4 dage efter seponering: SYNACTHENTEST: Udføres 3-4 dage efter udtrapning af hydrocortison på afdeling 5051/5054. Synachtentesten kan udføres under indlæggelsen til kemoterapi (f.eks HDM-efterhydrering), såfremt patienten ikke er i steroidbehandling. Procedure Tid = 0 min.: Cortisol bestemmes. Angiv dato og tid på glasset (glas med lysegrøn prop, min. 3 ml). Der gives injektion Synacthen 0,25 mg i.v. Tid = 60 min.: Cortisol bestemmes. Angiv dato og tidspunkt på glassene. Tolkning Cortisolkoncentrationen til tid 60 min. skal være mindst 420 nmol/l. Håndtering af børn med fortsat binyreinsufficiens. Ved insufficient respons på synachtentest efter udtrapning af hydrokortison skal substitutionsbehandling med hydrokortison genstartes, 8-10 mg/m2/døgn delt på tre doser. Dosis kan dog ofte med fordel reduceres til 6-8 mg/m2/døgn. Den normale døgnproduktion af kortisol er 6-10 mg/m2, og nogle børn vil være overdoserede med 10 mg/m2/døgn. Dette kan dels medføre en vis grad af steroid-bivirkninger, dels vedligeholde binyresuppressionen. - Ved interkurrente stress-episoder – infektion, kirurgi, traume – øges til stress-dosering 30-45 mg/m2/døgn for at beskytte mod insufficiens (tripel dosis). Dosis reduceres til normal dosis så snart pt. er afebril, og i øvrigt i god almentilstand. - Ved større kirurgiske indgreb eller i tvivlstilfælde konfereres med afd. GR. - Ved mindre indgreb (lumbalpunktur, knoglemarvsundersøgelse, anlæggelse eller fjernelse af centralvenekateter) er der ikke indikation for dosisøgning af hydrocortison. - Med to-tre måneders mellemrum forsøges udtrapning af hydrokortison i løbet af to uger med reduktion af dosis til 2/3 og derefter 1/3, fulgt af synachtentest 3-4 dage efter seponering. - Husk at behandling med fluconazol i høj dosis muligvis kan hæmme kortisol-syntesen. Anbefalinger vedrørende enkeltstående kortisol-målinger - Tilfældige målinger: Bortset fra om morgenen ligger serum kortisol som regel lavt. Måling på tilfældige tidspunkter i dagens løb er derfor ikke informativ. - Morgenværdi: Om morgenen mellem kl 8 og 9 er der normalt en morgenpeak mellem 150 og 600 nmol/L. Morgenværdier <100 nmol/L tyder på binyreinsufficiens og prædicerer med god sikkerhed dårligt respons på ACTH [8]. En værdi >420 nmol/L kan tages som udtryk for normalt fungerende binyrer. Værdier på 100-420 nmol/L er usikre. - Stessværdi: I forbindelse med stress, høj feber f.eks., forventes normalt en høj kortisolværdi. En værdi >500 nmol/L kan tages som udtryk for sufficient stress-respons. Lavere værdier er usikre, og hvis normal funktion ikke er dokumenteret i forvejen må stimulationstest overvejes Ansvar og organisering Forfatter og Afdeling for Børn og Unges kvalitetsudvalg har ansvar for implementering af denne instruks Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil - Felner EI, Thompson MT, Ratliff AF, et al. Time course of recovery of adrenal function in children treated for leukemia. J Pediatr. 2000;137:21-24 - Kuperman H, Damiani D, Chrousos GP, et al. Evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children with leukemia before and after 6 weeks of high-dose glucocorticoid therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2993-2996 - Petersen KB, Muller J, Rasmussen M, et al. Impaired adrenal function after glucocorticoid therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 2003;41:110-114. - Mahachoklertwattana P, Vilaiyuk S, Hongeng S, et al. Suppression of adrenal function in children with acute lymphoblastic leukemia following induction therapy with corticosteroid and other cytotoxic agents. J Pediatr. 2004;144:736-740 - Cunha CF, Silva IN, Finch FL. Early adrenocortical recovery after glucocorticoid therapy in children with leukemia. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2797-2802 - Rix M, Birkebaek NH, Rosthoj S, et al. Clinical impact of corticosteroid-induced adrenal suppression during treatment for acute lymphoblastic leukemia in children: a prospective observational study using the low-dose adrenocorticotropin test. J Pediatr. 2005;147:645-650 - Saracco P, Bertorello N, Farinasso L, et al. Steroid withdrawal syndrome during steroid tapering in childhood acute lymphoblastic leukemia: a controlled study comparing prednisone versus dexamethasone in induction phase. J Pediatr Hematol Oncol. 2005;27:141-144 - Einaudi S, Bertorello N, Masera N, et al. Adrenal axis function after high-dose steroid therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008;50:537-541 - Vestergaard TR, Juul A, Lausten-Thomsen U, et al. Duration of adrenal insufficiency during treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2011;33:6 - Felner EI. J Pediatr Hematol Oncol. 2011 Akkrediteringsstandarder Bilag