Anvendelse, ordination og aftrapning af benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler i psykiatrien Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Bilag Formål Formålet er at beskrive grundlaget for rationel anvendelse af benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler i psykiatrien. Den akutte behandling dækkes af vejledningen Akut agitation - medicinsk behandling af voksne. Derudover beskrives proceduren for aftrapning af benzodiazepiner for patienter med et længerevarende benzodiazepinforbrug – jævnfør Sundhedsstyrelsens skærpede vejledning, hvoraf det fremgår, at lægen skal forsøge at motivere patienter i længerevarende benzodiazepinbehandling til at påbegynde udtrapning, alternativt at nedtrappe til mindst mulige dosis(1). Målgrupper og anvendelsesområde Vejledningen omfatter læger, der ordinerer benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler til patienter i Region Hovedstadens Psykiatri og kan anvendes af personale, der bistår/støtter patienter i et nedtrapningsforløb efter længerevarende benzodiazepinbehandling. Definitioner Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler benyttes i behandlingen af alkoholabstinens, delir forårsaget af alkoholabstinenser, katatoni, malignt neuroleptika syndrom, epilepsi, akutte kramper, akut insomni, akutte belastningsreaktioner, angstlidelser og angsttilstande samt mod uro/agitation. Benzodiazepiner benyttes desuden som præanæstetisk medicinering. Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler hører til i gruppen af afhængighedsskabende lægemidler, og indtagelse vil efter længere tid hos mange føre til toleransudvikling, samt udvikling af abstinenssymptomer ved seponering. Risikoen for at udvikle afhængighed af benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler, tiltager desuden med behandlingens varighed og dosisstørrelse (1). Det tilstræbes at benytte så lav dosis som muligt i så kort tid som muligt. Generelt Nedenstående punkter i Sundhedsstyrelsens vejledning, om ordination af benzodiazepiner skal som udgangspunkt følges (afvigelser begrundes i journalen): - Langvarig behandling skal i hovedreglen undgås. - En aftale med patienten om vurdering af effekt og bivirkninger skal tidligt i behandlingsforløbet indgå i behandlingsplanen. Hvis behandlingen fortsætter herefter, skal en ny aftale med patienten, om forventet varighed, videre opfølgning og overvejelser om fremtidigt behandlingsophør, indgå i behandlingsplanen. - Øvrige angsttilstande behandles kun med benzodiazepiner, når tilstanden ikke kan behandles på anden måde, herunder non-medikamentelt. Ved påbegyndelse af benzodiazepinbehandling mod en længerevarende angsttilstand, kan den første ordination udstrækkes til højst 4 uger, men på grund af muligheden for bivirkninger tidligt i behandlingsforløbet, bør lægen som hovedregel have kontakt til patienten inden udløbet af de 4 uger. Ved fortsat behandling skal patientens tilstand samt effekt og bivirkninger af behandlingen løbende vurderes. Fremgangsmåde Rationel anvendelse af benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler Alkoholabstinens og delir forårsaget af alkoholabstinenser Behandlingen af alkoholabstinenser og delir forårsaget af alkoholabstinenser foregår både i det psykiatriske og somatiske behandlingssystem. Der henvises til VIP vejledningen Alkoholabstinensbehandling - visitation, monitorering og scoring. Katatoni En række casestudier, men få systematiske undersøgelser, tyder på effekt af behandling med benzodiazepiner ved akut katatoni (2). Generelt responderer katatoni relateret til affektive lidelser bedre på behandlingen end katatoni relateret til skizofreni(2). Kronisk katatoni synes ikke at respondere på behandling med benzodiazepiner i samme grad som akut katatoni (4). ###TABEL_1### En Cochrane oversigt fra 2013 finder, at der ikke foreligger valide undersøgelser vedrørende farmakologisk behandling af katatoni (5). Internationale guidelines angiver, at der er størst erfaring med lorazepam i standarddoser (op til 4 mg), som kan gentages og højere doser (8-24 mg/døgn) kan være nødvendigt (1). Til behandling af katatoni er der internationalt størst erfaring med lorazepam (6). Ved manglende effekt efter få døgn bør der skiftes til ECT (2). Akatisi Akatisi som bivirkning til behandling med antipsykotika bør afhængig af sværhedsgraden føre til reduktion af dosis eller skift af antipsykotisk præparat. Akatisi optræder hos ca. 25 % af patienter behandlet med 1. generations antipsykotika, færre ved 2. generationspræparater, i aftagende rækkefølge: aripiprazol, risperidon, olanzapin, quetiapin og clozapin (2). Hvis dosisreduktion eller præparatskift ikke kan gennemføres, kan forsøges behandling med benzodiazepiner. I et Cochrane review finder man nogen dokumentation for effekt på antipsykotika-induceret akatisi ved behandling med benzodiazepin i to små studier af ganske kort varighed (7). Disse studier anvender clonazepam (op til 2,5 mg), øvrige benzodiazepinpræparater er ikke undersøgt på denne indikation, men med baggrund i præparaternes sammenlignelige farmakodynamiske profil må det forventes, at andre benzodiazepiner i ækvieffektiv dosering har samme effekt. Langtidsstudier foreligger ikke, hvorfor behandlingsindikationen jævnligt må kritisk revurderes. Evidens for effekt af medicinsk behandling af akatisi er generelt svag (8, 9). Ud over benzodiazepiner kan overvejes at anvende beta-blokker eller 5-HT2A antagonist (fx mirtazapin). Antikolinergika betragtes i internationale vejledninger som værende uden effekt på akatisi (2). ###TABEL_2### Malignt neuroleptika syndrom Der henvises til vejledningen Malignt neuroleptikasyndrom. Insomni Insomni er et hyppigt symptom ved psykiske lidelser. Der skelnes mellem akut og kronisk insomni. Førstevalg ved insomni er sædvanligvis ikke benzodiazepiner. Akut insomni (< 1 måneds varighed) kan lindres med korttidsvirkende benzodiazepiner, fortrinsvis de benzodiazepinlignende præparater. Til indsovningsbesvær kan anvendes: tbl. zopiclon 7,5 mg (ældre starter med ½ dosis). Effekten af disse lægemidler er bedst undersøgt i korterevarende studier hos patienter med primær insomni. Behandlingseffekten ved komorbid insomni er således ikke systematisk undersøgt, ligesom der foreligger meget få studier, der undersøger effekt og bivirkninger ved længerevarende og intermitterende behandling. Grundet risikoen for udvikling af afhængighed og tolerans bør tilstræbes en korterevarende behandlingsperiode (4-6 uger), hvilket patienten skal informeres om forud for opstart af behandlingen. Ved manglende effekt af de benzodiazepinlignende præparater kan mere potente benzodiazepiner overvejes (fx lorazepam), eller der kan overvejes tillæg af/skift til sederende antidepressiva eller sederende antipsykotika afhængig af individuelle patientfaktorer, herunder arten af psykiatrisk grundmorbus. Ved svær insomni som led i akutte psykotiske urotilstande henvises til vejledningen Akut agitation - medicinsk behandling af voksne. I forbindelse med insomni eller angst komorbidt til depression er det dokumenteret, at supplerende behandling med benzodiazepiner de første uger af den antidepressive behandling medfører et bedre behandlingsrespons og færre tilfælde af behandlingsophør i korterevarende studier. Mere kroniske former for insomni (> 1 måneds varighed) bør fortrinsvis behandles non-farmakologisk med adfærdsmæssige tiltag (herunder rådgivning om god søvnhygiejne) evt. kombineret med kognitiv terapi målrettet insomni-symptomer. En grundigere gennemgang af de adfærdsmæssige-kognitive behandlingsformer ligger uden for rammerne af denne vejledning, men der er god evidens for en blivende behandlingseffekt. Ved kronisk insomni bør der udredes med grundig søvnanamnese, søvnskema og eventuelt supplerende undersøgelser for at udelukke somatisk komorbiditet eller primær søvnsygdom (med særlig opmærksomhed på obstruktiv søvnapnø) som årsag til insomnien. ###TABEL_3### Uro/agitation Der henvises til vejledningen Akut agitation - medicinsk behandling af voksne og Akut agiterede børn og unge, behandling af. Angstlidelser Den primære behandling er kognitiv adfærdsterapi og den støttende medicinske behandling er med antidepressive lægemidler. I starten af behandlingen med antidepressiva ved angstlidelser kan det være relevant at anvende benzodiazepiner. Man bør tilstræbe en behandlingsperiode på højest 4-6 uger. Herefter skal lægen vurdere tilstanden på ny og vurderingen skal fremgå af journalen. Længerevarende behandling med benzodiazepiner til angsttilstande, der ikke responderer på antidepressiva, er ikke tilstrækkeligt undersøgt, men de foreliggende resultater tyder på en vis terapeutisk gevinst. Når behandlingen overgår til patientens praktiserende læge, skal der foreligge en behandlingsplan i epikrisen. Komorbid angst Man skal så vidt muligt undgå at behandle langvarig komorbid angst med benzodiazepiner. Angsten skal primært forsøges behandlet ved optimering af behandlingen af grundlidelsen. I forbindelse med insomni eller angst komorbidt til depression er det dokumenteret, at supplerende behandling med benzodiazepiner samtidig med den antidepressive behandling medfører et bedre behandlingsrespons og færre tilfælde af behandlingsophør i korterevarende studier. Der henvises til gældende VIP for behandling af de enkelte grundlidelser. Generaliserede kramper Ved generaliserede kramper anvendes benzodiazepiner indgivet intravenøst eller rektalt. Der henvises i øvrigt til vejledningen Konvulsivt status epilepticus - behandling af voksne og Status epilepticus hos børn ældre end 1 måned Abstinenser se Alkoholabstinensbehandling - visitation, monitorering og scoring. ###TABEL_4### Aftrapning af benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler Ordination til patienter i langvarig behandling. Langvarig behandling skal så vidt muligt undgås. Der er imidlertid mange patienter, der har været i længerevarende behandling, ofte i årevis, med disse midler. Lægen skal ”regelmæssigt genoverveje den fortsatte indikation og hvor relevant forsøge at motivere disse patienter til at påbegynde udtrapning, alternativt nedtrapning til mindst mulige dosis. Begrundelsen for fortsat ordination skal fremgå af journalen. Patienter, der er i langvarig behandling, skal revurderes grundigt mindst én gang årligt og evt. henvises til second opinion… ”(Sundhedsstyrelsens vejledning 2018). Lægen skal nøje informere patienten om bivirkningerne ved behandlingen, især de langvarige: -udvikling af tolerans, -fysisk og psykisk afhængighed, -rebound-fænomener, -påvirkning af de kognitive funktioner, -øget faldtendens, -trafikfarlighed. Såfremt man efter ét eller flere nedtrapningsforsøg vurderer, at nedtrapning/udtrapning ikke er mulig, skal begrundelsen for den fortsatte ordination journalføres. Det anbefales, at patienter i langvarig behandling revurderes mindst én gang årligt inkl. begrundet stillingtagen til, om nyt nedtrapningsforsøg er relevant. Nedtrapning og seponering. Har en person kun indtaget benzodiazepiner i kort tid (4-6 uger) kan seponering foregå over få dage. Til personer, der har udviklet afhængighed efter længere tids brug, skal der iværksættes nedtrapning fortrinsvis med det pågældende præparat eller evt. skiftes til et benzodiazepinpræparat med lang halveringstid, fx diazepam. Diazepam anbefales ikke til personer med nuværende og/eller tidligere misbrug. Til disse anbefales chlordiazepoxid, som optages langsommere, og derfor har et mindre misbrugspotentiale. Nedtrapningen skal foregå med udgangspunkt i den aktuelle dosis af det benzodiazepin-præparat, som patienten er i behandling med. Dosis omregnes til ækvi-effektiv dosis af et langtidsvirkende middel. Døgndosis kan som udgangspunkt forsøges reduceret med 10–20 % med 1–2 ugers interval. Mange patienter vil have behov for længere interval mellem dosisjusteringerne, jo lavere totaldosis bliver. En for hurtig nedtrapning kan føre til ubehagelige abstinenssymptomer. Det er individuelt, hvor langsomt nedtrapningen kan foregå, men det kan være hensigtsmæssigt at strække perioden over flere måneder. Det afgørende er, at nedtrapningen går fremad. Kommer patienten til et vanskeligt punkt i nedtrapningen, kan samme dosis vedligeholdes et par uger. Erfaringsmæssigt nødvendiggør langvarig brug af benzodiazepin-præparater en langvarig udtrapning, og en tommelfingerregel er at udtrappe over det samme antal måneder, som forbruget har varet i antal år. Mange patienter vil dog være i stand til at udtrappe hurtigere. Der er dokumentation for, at en gradvis nedtrapning giver et bedre resultat end brat seponering, men de foreliggende undersøgelser giver ikke belæg for at anbefale en meget langsom nedtrapning frem for et hurtigere afsluttet nedtrapningsforløb. Styrelsen for Patientsikkerheds regler vedrørende benzodiazepiner og benzodiazepin-lignende lægemidler og kørekort (11). Det er den læge, der i sin faglige virksomhed vurderer, at patienten ikke kan føre motorkøretøj på betryggende vis, der har handlepligten, uanset om lægen er egen læge eller sygehuslæge. Det er altså den på ethvert tidspunkt behandlingsansvarlige læge, der skal sikre, at der bliver givet et kørselsforbud og taget stilling til kørselsforbuddets tidsmæssige udstrækning. Bliver et kørselsforbud udstedt under indlæggelse eller ved ambulant behandling, er det sygehuslægens ansvar at lade informationen om kørselsforbud og stillingtagen til en eventuel senere ophævelse af kørselsforbud gå videre til egen læge i forbindelse med udskrivningsbrevet. Videregivelsen af informationen herom sker i den forbindelse i overensstemmelse med sundhedslovens § 41, stk. 2, nr. 2. Kørselsforbuddet skal journalføres. Lægen skal altid informere patienten om, at det at føre bil under behandling med benzodiazepiner retsmæssigt sidestilles med promillekørsel. Bemærk, at der er fast kørselsforbud ved anvendelse af visse præparater (se tabel 1). Lægen er altid forpligtet til at udstede kørselsforbud i de tilfælde, hvor lægen konstaterer væsentlige ændringer i en patients helbredsforhold og vurderer, at patienten ikke længere kan føre motorkøretøj på betryggende måde. Skønner lægen, at patienten vil rette sig efter kørselsforbuddet, skal lægen ikke foretage sig andet end at notere det i journalen. Hvis lægen skønner, at patienten ikke vil rette sig efter forbuddet, og der er nærliggende risiko for, at patienten vil være til fare for sig selv eller andre i trafikken, skal lægen rette henvendelse til Styrelsen for Patientsikkerhed for om muligt at søge faren afbødet. Tabel 1 En oversigt over hyppigt anvendte benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler, halveringstider og brug i forbindelse med bilkørsel*. ###TABEL_5### Valg af lægemiddel - standardsortimentet De 15 benzodiazepiner og lignende stoffer på markedet har næsten fælles terapeutisk virkning. De adskiller sig primært fra hinanden ved de farmakokinetiske egenskaber. I udgangspunktet anvendes lægemidler der er rekommanderet og lægemidler der er en del af afdelingens standardsortiment primært jf. regionens rekommandationsbog. Derudover kan der være systematisk off label brug efter instruks eller efter grundig journalføring af baggrunden for ordinationen. Anvendelse og dosering: Se ###FOLDER### Ansvar og organisering Vejledningen omfatter indlagte og ambulante patienter I Region Hovedstadens Psykiatri og for aftrapningen patienter i længerevarende behandling med benzodiazepiner og benzodiazepinlignende lægemidler. Det er den enkelte centerledelses ansvar, at standardsortimentet for benzodiazepiner overholdes, så det dækker mindst 80 % af centrenes forbrug af benzodiazepiner. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil - Vejledning om ordination af afhængighedsskabende lægemidler, VEJ nr 9523 af 19/06/2019, Sundhedsstyrelsen - Taylor D. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. 13th ed. London: Wiley-Blackwell; 2018. - Özgür M, Mariager ATP, Rosenberg R. [Catatonia]. Ugeskr Laeger. 2020 Jan 27;182(5):V08190469. Danish. PMID: ###TELEFON###. - Ungvari GS, Chiu HF, Chow LY, Lau BS, Tang WK. Lorazepam for chronic catatonia: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Psychopharmacology. (Berl) 1999 Mar;142(4):393-8. - ###NAVN###. Benzodiazepines for catatonia in people with schizophrenia and other serious mental illnesses. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD006570. - ###NAVN###. A double-blind comparison of lorazepam and oxazepam in psychomotor retardation and mutism. Biol Psychiatry 1999 Aug 1;46(3):437-41. - ###NAVN###. Benzodiazepines for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD001950. - ###NAVN###. Central action beta-blockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD001946. - ###NAVN###. Anticholinergics for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD003727. - ###NAVN### , M.D., M.Sc., et al. A Double-Blind Randomized Controlled Trial of Augmentation and Switch Strategies for Refractory Social Anxiety Disorder. Am J Psyc 171-2014-1, 44-53. - Vejledning om helbredskrav til kørekort; VEJ nr. 9693 af 31/07/2017, Styrelsen for Patientsikkerhed. - ###NAVN###. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol 2004 Jul;19(5):305-22. - NICE technology appraisal. Guidance on the use of zalepon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia. National Institute for Clinical Excellence. 2004. Ref Type: Pamphlet og senere kommentar: https://www.nice.org.uk/advice/ktt6/chapter/Evidence-context. - ###NAVN###. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD001026. - Regionens rekommandationsbog, version januar 2021 (Obs! reference 4-14 er ikke opdateret siden sidste udgave) VIP vejledninger: Akut agitation - medicinsk behandling af voksne Akut agiterede børn og unge, behandling af Alkoholabstinensbehandling - visitation, monitorering og scoring Konvulsivt status epilepticus - behandling af voksne Status epilepticus hos børn ældre end 1 måned Malignt neuroleptikasyndrom Bilag Ingen.