Kronisk myeloid leukæmi (CML), behandling af Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer Bilag Genveje til indhold - Kronisk myeloid leukæmi - Prognose - Udredning - Objektive fund - Behandling - Monitorering - Risikoscore - Graviditet Formål At sikre ensartet behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi i Region Hovedstaden og Region Sjælland. Målgrupper og anvendelsesområde Sundhedsfagligt personale i hæmatologiske afdelinger, der behandler patienter med kronisk myeloid leukæmi i Region Hovedstaden og Region Sjælland. Definitioner CML: Myeloproliferativ neoplasi, som udgår fra pluripotent stamcelle i knoglemarven, altid karateriseret ved forekomst af BCR-ABL1 fusionsgenet, som opstår ved translokation (udveksling) af kromosommateriale på kromosom nr. 9 og nr. 22 og efterfølgende er placeret på Philadephia kromosomet (nr. 22). Kronisk fase: Typiske debut karakteriseret ved leukocytose (12-600 x 109/l) med neutrocytose og venstreforskydning med forekomst af også enkelte blaster, basofili og eosinofili. Vekslende anæmi, thrombopeni eller thrombocytose samt splenomegali. Accellereret fase: En af følgende blast celler i blod eller marv, 10-19 %: Basofile i blod lig med/over 20 %, thrombocyttal under 100 eller over 1.000 uafhængigt af terapi. Cytogenetisk instabilitet med nytilkommen klon. Ofte tiltagende hypermetabole symptomer. Blast krise: Blaster i blod eller marv 3 20 % eller extramedullær blastforekomst (hud, CNS, mv). Blastkrisen kan være myeloid (3/4 tilfælde) eller lymfatisk fænotype (flowcytometri). Responskriterier: Følger guideline for European Leukemia Net (ELN) baseret på status (blodprøve og knoglemarv) efter 3, 6, 12 og 18 måneders behandling ved undersøgelse af Hgb, leukocyttal, differentialtælling og thrombocyttal, kromosomanalyse (på knoglemarv) og PCR for BCR-ABL (på blodprøve) efter ELN guideline udtrykt i Cytogenetisk respons (CygR) og molekylærbiologisk respons (MolR). Markøranalyse udføres på blod og knoglemarv ved diagnosetidspunkt, men sidenhen kun ved mistanke om sygdoms progression med henblik på at dokumentere procent (myelo/lymfo) blaster i prøven. Kromosom-analyse kan undlades, når Komplet Cytogenetisk Respons (CCygR) er dokumenteret og først udføres på ny ved mistanke om sygdomsprogression. 2oTKI: Anden generations Tyrosin Kinase Inhibitorer. Fremgangsmåde ###TABEL_1### Behandling Behandling indledes jvf. tabel nedenfor, og første valgs behandling ændres i tilfælde af uacceptable bivirkninger, utilstrækkeligt respons eller tab af respons. Aktuelt tilgængelig behandling, hvor imatinib er først introducerede præparat og øvrige præparater samlet, betegnes ”anden generations Tyrosin Kinase Inhibitorer" (2oTKI): ###TABEL_2### - Nilotinib indtages fastende 2 timer før og 2 time efter med et glas vand, typisk 2 gange dagligt. Øvrige TKI tages til måltid med gerne 300-500 ml væske. For alle TKI gælder at grapefrugt, Pomerol, Sevilla appelsin og stjernefrugt samt perikon skal undgås. - Interaktioner optræder ved TKI behandling både mht. øget og svækket virkning af begge anvendte lægemidler. Kan også vurderes i tabeller over Cyp3A4 afhængig behandling og evt. i Interaktionsdatabasen. - Risiko for forlænget Qt-interval ved anvendelse af visse lægemidler samtidigt - se Combines list of drugs that prolong QT and/or cause torsades de pointes (tdp). Forlænget Qt-interval: Som følge af visse interaktioner kan være øget risiko - se CredibleMeds. En række interaktioner kan have klinisk betydning grundet omsætning i Cyp3A4. - Bivirkninger til TKI behandles symptomatisk, evt. kort behandlingspause eller behandlingsskifte ved uacceptable symptomer. - Behandling for de hyppigst forekommende ved Imatinib: - Muskelkramper: Risolid, calcium sandoz, kinin. - Diarré: Udelukke infektiøs årsag, herefter imodium, evt. opiumsdråber. - Udslæt: Lindrende, evt. steroid salve lokalt, evt. kort pause/overveje anden årsag. - Periorbitalt ødem: Øjendråber metaoxidrin 0,25 % x 3, evt. øjen kirurgi. - Træthed: Udrede for anden årsag (BS, TSH, mm). - Cytopenier: Udrede for mangeltilstand, anden årsag. Sjældent vækstfaktor behl. - P-imatinib kan undersøges mhp., om doseringen medfører optagelse af præparatet i det tilstræbte terapeutiske niveau (ca. 1.100 ng/ml). Prøven kan aktuelt udføres efter aftale med et laboratorium i Uppsala (prof ###NAVN###). Prøven kan udføres ved mistanke om: - Utilstrækkeligt respons som følge af utilstrækkelig optagelse. - Kraftige bivirkninger på grund af for høj p-koncentration. - Interaktion med anden behandling, der medfører for høj/lav p-koncentration. - Men prøven skal ikke anvendes til at kontrollere kompliance i behandling. Aktuelt kan andre TKI behandlinger ikke monitoreres mht. p-niveau. Perifer stamcellehøst: Kan overvejes i CCygR hos pt under 60 år uden familiedonor. Monitorering Som regel blodprøver ugentligt første 1-2 måneder, herefter 2-4 ugers interval frem til 4.-6. måned, og derefter op til 3 måneders interval. Første 1-2 uger observeres for tumorlyse. Knoglemarvsprøve efter 3, 6 og 12 måneder samt ved mistanke om sygdomsprogression. Forholdsregler ved akutte symptomer (især feber og infektionssymptomer) mht. kontakt direkte og umiddelbart til afdelingen skal være oplyst til patienten. Planlagt klinisk kontrol for patienter med CCygR/MMolR med 6-12 måneders interval. Risikoscore Risikoscore kan beregnes on-line, hvor formel for alle 3 score er tilgængelige. Følg anvisning nøje (f.eks. mht. angivelse af miltstørrelse i cm x 10 og % sats x 10). Se Information about Project 4: Chronic myeloid leukemia (CML). Vælg CML score eller EUTOS score i indeks i venstre fane. Risikoevaluering bør udføres. Har ikke terapeutisk betydning, kun ved protokol inklusion. Graviditet - Kvinder: Graviditet frarådes under enhver TKI behandling. Sikker prævention tilrådes for kvinder i fertil alder. Forudsat (gerne) 2 års MajorMR (eller bedst CompletMR) og forudgåenede kontrol af partners sædkvalitet kan individuelt søges graviditet gennemført. Behandling med alfa-interferon kan være rationelt at indlede efter ophør med TKI, hvis ikke graviditet planlægges ved in-vitro fertilisering. Risiko ved blot måneders TKI behandlingspause er genopblussen/progression i CML-sygdoms status. Tæt monitorering 4-6 ugers interval anbefales for PCR kontrol på blodprøve. - Mænd: Bør sæddeponere inden start på behandling, hvilket er hensigtsmæssigt i tilfælde af behandlingsskifte. Mænd kan blive fædre under behandling med imatinib. Graviditet frarådes under behandling med 2oTKI. Ved pause under MajorMR tilstræbes 10 uger før sæddeponering, men efter individuel vurdering og evt. under interferon dække. Ansvar og organisering - Hospitals- og sygehusdirektioner samt centerledelser er ansvarlig for distribuering og formidling af vejledningen. - Afdelings- og klinikledelser på dagkirurgiske afsnit er ansvarlig for implementering af vejledningen. Referencer - Guideline for European Leukemia Net (ELN) - RADS baggrundsnotat for medicinsk behandling med tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) ved kronisk myeloid leukæmi (CML) - RADS behandlingsvejledning for medicinsk behandling med tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) ved kronisk myeloid leukæmi (CML) - TKI behandling - Rekommandationer fra Transplantationsudvalget under Dansk Hæmatologisk Selskab - Interaktionsdatabasen - CredibleMeds - Cyp3A4 - Medikamentelt forlænget QT-interval - Combines list of drugs that prolong QT and/or cause torsades de pointes (tdp) - Using imatinib blood level testing to optimize therapy - Risikoscore - Information about Project 4: Chronic myeloid leukemia (CML) Udvalgte referencer om CML - Baccarani M, Deininger, MW, Rosti G et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013, 122: 872 – 884 Link free article - Smith CC & Neil P. Shah. Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Chronic Myeloid Leukemia: Approach to Patients with Treatment-Naive or Refractory Chronic-Phase Disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 2011: 121 - 127 - Hochhaus A. Educational session: managing chronic myeloid leukemia as a chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011, 2011: 128 - 135 - Hughes T & White D. Educational session: Which TKI? An embarrassment of riches for chronic myeloid leukemia patients. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013, 2013: 168 – 175 - Oehler VG. Update on current monitoring recommendations in chronic myeloid leukemia: practical points for clinical practice. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013, 2013: 176 - 183 - Gambacorti-Passerini C, Piazza R. How I treat newly diagnosed chronic myeloid leukemia in 2015. Am J Hematol. 2015; 90(2):156 -161 - Melo JV & Ross DM. Minimal Residual Disease and Discontinuation of Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: Can We Aim at a Cure? Am Soc Hematol Educ Program 2011, 2011: 136-142 - Woessner DW, Lim CS, Deininger MW. Development of an effective therapy for chronic myelogenous leukemia. Cancer J. 2011, 17: 477 - 486 - Haouala A, Widmer N, Duchosal MA et al. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood 2011, 117: e75 – e87 - Sinclair A, Latif AL, Holyoake TL. Targeting survival pathways in chronic myeloid leukaemia stem cells. Br J Pharmacol 2013, 169: 1693 – 1707 - Cortes J & KantarjianH. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. Blood 2012, 120: 1390 – 1397 - Takahashi N & Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib for chronic myeloid leukemia patients in the chronic phase. Pharmacology 2011; 87: 241 - 248 - Jabbour E, Branford S, Saglio G et al. Practical advice for determining the role of BCR-ABL mutations in guiding tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer 2011, 117: 1800 - 1811 - Vigil CE, Griffiths EA, Wang ES & Wetzler M. Interpretation of cytogenetic and molecular results in patients treated for CML. Blood Rev. 2011, 25: 139 – 146 - Acta Haematol 2011, 126: 30 - 9 - Shieh MP, Mitsuhashi M, Lilly M. Moving on up: Second-Line Agents as Initial Treatment for Newly-Diagnosed Patients with Chronic Phase CML. Clin Med Insights Oncol. 2011, 5: 185 – 199 - Talpaz M, Hehlmann R, Quintás-Cardama A et al. Re-emergence of interferon-α in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2013, 27: 803 – 812 - Kantarjian HM, Baccarani M, Jabbour E, Saglio G & Cortes JE. Second-generation tyrosine kinase inhibitors: the future of frontline CML therapy. Clin Cancer Res 2011, 17: 1674 – 1683 - Jabbour E, Cortes J & Kantarjian H. Long-term outcomes in the second-line treatment of chronic myeloid leukemia: a review of tyrosine kinase inhibitors. Cancer 2011, 117: 897 – 906 - Pinilla-Ibarz J, Cortes J & Mauro MJ. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: Definitions and clinical implications. Cancer 2011, 117: 688 – 697 - Lai G-M, Yan S-L, Chang C-S et al. Hepatitis B reactivation in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitor. World J Gastroenterol 2013, 19: 1318-1321 - Carter BZ, Mak DH, Cortes J & Andreeff M. The elusive chronic myeloid leukemia stem cell: does it matter and how do we eliminate it? Semin Hematol 2010, 47: 362 - 370 - Radich J. Stem cell transplant for chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Semin Hematol 2010, 47: 354 – 361 - Perrotti D, Jamieson C, Goldman J & Skorski T. Chronic myeloid leukemia: mechanisms of blastic transformation. J Clin Invest. 2010, 120: 2254 – 2264 - Polakova KM, Koblihova J & Stopka T. Role of epigenetics in chronic myeloid leukemia. Current Hematologic Malignancy Reports 2013, 8: 28 – 36 - Deol A & Lum LG. Role of donor lymphocyte infusions in relapsed hematological malignancies after stem cell transplantation revisited. Cancer Treat Rev. 2010, 36: 528 -538 - Bayraktar S & Goodman M. Detection of BCR-ABL Positive Cells in an Asymptomatic Patient: A Case Report and Literature Review. Case Report Med. 2010; 2010: 939706 - Abruzzese E, Trawinska MM, Perrotti AP & De Fabritiis P. Tyrosine Kinase Inhibitors and Pregnancy. Meditt J Hematology and Infectious Diseases 2014, 6 e2014028 - Deininger MW, Goldman JM & Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000, 96: 3343 – 3356 - Ross DM, Hughes TP. How I determine if and when to recommend stopping tyrosine kinase inhibitor treatment for chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2014 166(1): 3 - 11 - Oyekunle A, Klyuchnikov E, Ocheni S et al. Challenges for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors Prognose indeks - Sokal score: Baseret på opgørelse af CML patienter behandlet med hydrea Ref: Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al.: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 1984, 63: 789 – 799 - Hasford (Euro) score: Baseret på opgørelse af CML-patienter behandlet med α-interferon Ref: Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998, 90: 850 – 858 - EUTOS score: Baseret på opgørelse af CML-patienter behandlet med med imatinib Ref: Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al.: Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011, 118: 686 – 692 Bilag Ingen.