Idiopatisk trombocytopeni (ITP) hos børn efter neonatalperioden (D693)

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer
Bilag
Genvej til indhold
- Symptomer og klinisk gradering
- Undersøgelser
- Laboratorieundersøgelse 
- Behandling
- Moderat blødning
- Svær blødning
- Recidiv og kronisk forløb
- Behandling
- Opfølgning

Formål
Understøtte ensartet diagnosticering og behandling af børn med purpura og anden hudblødning, blødning fra slimhinder, blødning fra urinveje og intracraniel blødning forårsaget af trombocytopeni.

Målgrupper og anvendelsesområde
Børn over 4 uger gamle med idiopatisk trombocytopeni.
Læger og sygeplejersker i Børne- og Ungeafdelinger i Region Hovedstaden og Region Sjælland.

Definitioner
Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er karakteriseret ved trombocytopeni (trombocyttal under 100 x 109/l) pga. immunmedieret trombocyt destruktion uden tilgrundliggende sygdom.
Incidensen er: 4-5 per 100.000 børn under 15 år, svarende til ca. 50 ny tilfælde om året i Danmark.
Trombocyttallet normaliseres inden en måned hos ca. 50%, inden seks måneder hos ca. 75 %.
Purpura: Blodudtrædning i selve huden. Purpura kan vise sig som 1-3 mm store, punktformede pletter (petekkier) eller som mere fladeformede pletter (ekkymoser) af varierende størrelse. Purpura ligger oftest i niveau med hudens overflade og forsvinder ikke ved tryk. Farven kan afhængig af den forløbne tid variere fra rød til rødbrun, blålig og til sidst gulgrøn.
Suggilationer: Moderat stor blodudtrædning under huden
Prævalensen af kronisk ITP, konventionelt defineret som varighed mere end 12 måneder, er 4-5 per 100.000 børn, svarende til ca. 25 % af alle ITP tilfælde.
Prognostisk score til prædiktion af spontan remission inden tre måneder
###TABEL_1###
Sandsynlighed for varighed under 3 måneder: høj score (10-14) 79 %, mellem score (5-9) 62 %, lav score (0-4) 23 %. Ref: Wendtland Edslev et al, Br J Haematol 2007;138:513-16.

Fremgangsmåde

1. Symptomer og klinisk gradering
I mange tilfælde opstår trombocytopenien pludseligt efter en forudgående viral sygdom, trombocyttallet er meget lavt (under 20 x 109/L) og barnet er upåvirket. De fleste er i aldersgruppen 2-6 år.
Blødninger er fra hud og slimhinder ofte i form af petekkier, med typisk fordeling (distalt/deklivt og hvor der er tryk på huden f.eks. i bleområdet på småbørn) eller f.eks. næse blod. På diagnosetidspunktet ses svær (transfusionskrævende) slimhindeblødning kun hos ca. 3 %. Der er minimal, mindre end 0,5 %, risiko for intrakraniel blødning i forløbet.
Blødningssymptomerne kan også udvikles snigende og defineres som blødningsmanifestationer i mere end 14 dage inden indlæggelse.
Klinisk gradering af blødning ved ITP: (Let modificeret efter Buchanan & Adix, J Pediatr 2002;141:683-38).
###TABEL_2###

2. Undersøgelser
Baseres på anamnesen og de objektive fund. Speciel opmærksomhed på vaccination (enkelte tilfælde efter MFR udvikler 1 af 24.000 ITP inden 6 uger) og infektion op til 2-3 uger forud for indlæggelse, da børn med ITP er afebrile uden tegn til pågående infektion.
Nøje objektiv undersøgelse. Tegn på tilgrundliggende lidelse. Purpuraens udbredning symmetrisk eller asymmetrisk, distalt eller spredt. Suggillationer. Nekroser. Glandelsvulst, hepatosplenomegali. Trombocytopeni kan også være medikamentelt induceret.

Laboratorieundersøgelser
I typiske tilfælde (anamnese med forudgående infektion, MFR vaccination og typisk fordeling af petekkier) er begrænset udredning tilstrækkelig:
- Hæmatologisk status inklusive MCV og retikulocyttal. Der bør ikke være andre abnormiteter end trombocytopeni, men hvis der har været kraftig slimhindeblødning kan der være anæmi.
- IgA.
- Blodtype og DAT (direkte antiglobulin test, ”Coombs”) kan overvejes.
- Perifert blodudstryg vurderes af erfaren patolog m.h.p. trombocytmorfologi og –størrelse samt det hvide blodbillede.
- Virus-serologi (VZV, EBV, Parvovirus B19, CMV, andre) kan være relevant for at bekræfte udløsende infektion.
I atypiske tilfælde knoglemarvsundersøgelse er indiceret, se detaljeret anbefaling i ITP DPS instruksen (ref.1).

3. Behandling
Undgå: salicylat, NSAID, fiskeolie.
Der er sjældent effekt af behandling med trombocytkoncentrat pga. de tilgrundliggende antistoffer.
Trombocytkoncentrat kan dog gives ved massiv blødning, mens anden behandling påbegyndes.
Behandlingsmuligheder afhængigt af blødningsgrad.
###TABEL_3###
Oversigt over behandlingsmuligheder:
###TABEL_4###

Moderat blødning (grad 3-4)

Immunglobulin-behandling
Der gives 1,0 g/kg ZLB Behring 120mg/ml Immunoglobulin i.v. CAVE patienter med IgA-mangel. Infusionen medfører bivirkninger hos ca. 25 % (febril reaktion, kvalme, hovedpine, træthed), i enkelte tilfælde som anafylaksilignende reaktion eller aseptisk meningit, derfor kan behandling med paracetamol 12 mg/kg og/eller kvalmestillende Zofran, 2 mg til børn under 0,6m2 og 4 mg til større børn i døgnet efter infusionen, være på sin plads. Hvis familien foretrækker det, kan infusionen gives om natten, dog ikke første gang.
Selve infusionen: (se hjælpe skema bilag 1)
Der gives en immunglobulinopløsning iv. Initialt gives 0,3ml/kg/time i 60 min. Kan derefter gradvis øges til 1ml/kg/time og gives over 6-8 timer ialt.
BT, puls og Tp måles før og efter 15 minutter samt ved afslutningen af infusionen og ved behov.
Kontrol efter infusion: Trombocytter kontrolleres 2-3 dage efter afslutningen af infusionen, og igen 3-4 dage senere og ambulant efter 1 uge evt. gentaget 1 gang om ugen.
Hvis trombocytterne ikke er steget efter 2-3 dage gentages behandlingen med 1 g immunoglobulin/kg.

Steroidbehandling
Prednison gives konventionelt med dosering 1-2 mg/kg/dag. Effekten kan forventes efter 5-7 dage, og ofte er den beskeden. Pga. bivirkninger ved langtidsbehandling bør steroid højst gives 2-3 uger, uanset respons.
Hurtigere effekt kan opnås med prednisolon i dobbelt dosis 4 mg/kg/dag. Hos halvdelen er trombocyttallet over 50x109/l inden 4 dage. En 4 dages behandling er ofte tilstrækkelig og medfører få bivirkninger.

Anti-D: Hos Rhesus positive børn
Subcutan infusion. 50 mikrog/kg s.c. via pumpe i løbet af ca. 4 timer. Effekten indtræder efter 3-4 dage. Lokale symptomer og mulighed for ikke betydende HB fald (ca. 1 mmol/l) efter infusionen, kan ses.

Svær blødning (grad 4-5)
Ved vedvarende grad 4 blødning eller livstruende grad 5 blødning er omgående maksimal terapi nødvendig for at stoppe blødningen. Der kan gives en kombination af:
- IVIG-infusion 1-2 g/kg
- Iv. metylprednisolon 30 mg/kg
- Massiv transfusion af trombocytkoncentrat i volumenmængder der tolereres cirkulatorisk (tredobbelt dosis eller mere), vejledt af trombocytstigningen. Forudgående IVIG-infusion forlænger formentlig trombocytternes levetid.
Hvis der ikke opnås hurtig kontrol med blødningen må akut splenektomi overvejes – når a. lienalis ligeres stiger trombocyttallet omgående.
Ved intrakraniel blødning må kraniotomi overvejes. Mortaliteten for intrakraniel hæmorrhagi er 25-50 %. De fleste overlevende har ingen senfølger.

Recidiv og kronisk forløb (ref. 4)
En tredjedel af børnene har fortsat trombocytopeni tre måneder efter diagnosen (persisterende ITP), og af disse må godt halvdelen forventes at have ITP der varer mere end et år (kronisk ITP). Kronisk ITP er ikke permanent: omkring 40 % remitterer spontant inden fem år, og selv efter mere end 10 år forekommer spontane remissioner stadig.
Diagnosen bør revurderes mhp:
- autoimmun sygdom (SLE, Evans, antifosfolipid-syndrom)
- hereditær trombocytopeni (TAR, Wiscott-Aldrich, CAMT, Bernard-Soulier)
- tilgrundliggende kronisk infektion (Helicobacter pylori, HIV, HCV)
- marvsygdom (myelodysplasi, Fanconi, aplastisk anæmi).
Supplerende udredning må bestemmes af klinikken i de individuelle tilfælde. Måling af Middel Plade Volumen (MPV, normalt 6-12 fL), der som regel er høj ved ITP, kan være nyttig. Knoglemarvsundersøgelse bør overvejes men kan undlades hvis fund og forløb har været typiske.

Behandling ved recidiv/kronisk forløb:
Behandling er sjælden nødvendig men kan gøres i udvalgte situationer for at mindske risiko for alvorligere blødning i en kortere periode.
Eventuel behandling bør opfylde tre krav: at den er effektiv, at barnets livskvalitet bedres, og at behandlingen ikke er forbundet med større risiko end sygdommen.
- Blødningsepisoder kan behandles som nydiagnosticeret ITP med steroid, IVIG eller anti-D.
- Behandling kan endvidere gives profylaktisk forud for særlige aktiviteter (ferierejser).
- Hvis blødningsepisoderne er hyppige og i væsentlig grad forringer barnets livskvalitet, må et forsøg på at inducere stabil og varig remission overvejes og pt., bør konfereres med specielle ansvarlig i afdelingen.
- Splenektomi kan komme på tale hos et barn over 5 år gammel, når alle behandlingsmodaliteter er udtømte og tilstanden, der har stået på længere end 2 år, er invaliderende for patienten.
Husk vaccination mod pneumokokkerer (splenektomikort, se sferocytose vejledning DPS: ref. 5) og Hæmophilus influenzae med titerkontrol samt efterfølgende penicillinprofylakse.

Opfølgning
Opfølgning bør være kombineret klinisk og paraklinisk.
- ITP børn og familier skal have mulighed for at henvende sig direkte til en børneafdeling ved tiltagende blødningssymptomer eller traumer.
- Hyppigheden af ambulante besøg afhænger af barnet og familien; der må tages højde for de psykosociale omstændigheder, samt graden af blødningssymptomer. Fortsat purpura er som regel udtryk for, at trombocyttallet er under 20 x 109/l. Det giver ikke mening, at tage gentagende trombocyttal på børn med kronisk ITP. 
- Årlige klinisk vurdering og blodprøver kan være tilstrækkeligt.
- Hovedformålet med blodprøvemonitorering er at sikre, at der ikke tilkommer tegn til knoglemarvs-dysplasi eller -aplasi.

Ansvar og organisering
- Hospitalsdirektioner er ansvarlig for at distribuere vejledningen til relevante afdelinger.
- Center-, afdelings- og klinikledelser er ansvarlige for at implementere vejledningen.

Referencer
- Udredning og behandling af børn med primær immun trombocytopeni (ITP)
- Rosthøj S, Hedlund-Treutiger I, Rajantie J, Zeller B, Jonsson OG, Elinder G, Wesenberg F, Henter JI, on behalf of the NOPHO ITP Working Group and five national study groups. Duration and morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children: A prospective Nordic study of an unselected cohort. J Pediatr 2003;143:302-07.
- Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB et al. International concensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-86.
- Persisterende og kronisk ITP
- Instruks for hereditær sfærocytose, HS
Tværregionale vejledninger
- Schönlein-Henochs purpura hos børn
- Meningitis, purulent meningit hos børn og unge mellem 4 uger - 18 år

Bilag
Bilag 1 Infusionsskema til Immunglobulin 100 mg/ml (10 %) (Privigen)