Epilepsi - tumorrelateret, udredning og behandling, hos voksne

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer
Bilag

Genveje til indhold
- Forekomst
- Udredning
- Første epileptiske anfald
- Behandlingsplan og videre udredning
- Kirurgisk behandling
- Medicinsk behandling
- Neurogliale tumorer
- Lavgrads astrocytomer og oligodendrogliomer
- Højgradstumorer

Formål
Vejledningen har til formål at understøtte diagnose og rette behandling/udredning af epilepsi hos voksne patienter med høj- og lavmaligne hjernetumorer.

Målgrupper og anvendelsesområde
Vejledningen henvender sig til læger og sygeplejersker og omfatter alle neurologiske, neurokirurgiske, medicinske og intensive afdelinger samt akutmodtagelser, som behandler patienter med epilepsi, og som modtager patienter med nyopståede epileptiske anfald.

Definitioner
Lavmaligne hjernetumorer (lavgradstumorer): Grad I og II karakteriseret ved at være langsomt eller ikke voksende.
Højmaligne hjernetumorer (højgradstumorer): Grad III og IV (glioblastom) er hurtigvoksende/hjernekræft.

Fremgangsmåde

Forekomst
- Epilepsi optræder som komplikation hos 30-90 % af patienter med primære hjernetumorer.
- Hos de fleste patienter med hjernetumorer, som får epilepsi, optræder epilepsien tidligt i forløbet og ofte som debutsymptom.
- Lavgradsgliomer er generelt mere epileptogene end maligne tumorer. Ved lavgradstumorer er epilepsien ofte det eneste symptom, mens højgradstumorer i reglen er ledsaget af andre neurologiske symptomer.
- Tumor-relateret epilepsi ved primære hjernetumorer klassificeres som strukturel (lokalisationsrelateret) epilepsi, og kommer til udtryk som fokale anfald med og uden bevidsthedspåvirkning og med og uden sekundært generaliserede krampeanfald.
- Ændring i anfaldstype, anfaldssymptomer (semiologi) eller anfaldshyppighed kan være udtryk for tumorprogression/recidiv.
- Status epilepticus optræder relativt sjældent, men kan optræde som debutsymptom eller ved recidiv.
- Hyppigheden og sværhedsgraden af epilepsien afhænger af tumors type og lokalisation.

Forekomst af epilepsi ved tumor-relateret epilepsi
Lavgradstumorer
- Neurogliale tumorer:
- Gangliogliom: Over 80 % 
- Dysembryoplastisk neuroepithelial tumor (DNET): Over 90 %
- Astrocytom grad I – II: 50-75 %
- Oligodendrogliom: 60-80 %
Højgradstumorer 
- Anaplastisk astrocytom: 50-75 %
- Glioblastoma multiforme: 30-50 %

Udredning

Første epileptiske anfald
Alle patienter, med første epileptiske anfald eller nyopstået epilepsi med fokal debut med og uden sekundær generalisering eller hvor fokal debut med og uden sekundær generalisering ikke kan udelukkes, skal udredes med:
- MR (eller CT med kontrast akut iht. kræftpakken). Epilepsi kan debutere lang tid før, der er synlige forandringer på scanning. Ved normal CT-scanning skal der suppleres med MR. Hvis CT og MR ikke har vist forklaring på den nyopståede epilepsi og i tilfælde af vedvarende fokale anfald med og uden sekundær generalisering, skal MR-scanning gentages, f.eks. efter ½ år eller ved nytilkomne neurologiske symptomer.
- EEG: Ved normalt EEG og usikkerhed om diagnose bør EEG gentages med søvn.
- Ved påvist tumorsuspekt proces i hjernen skal henvises til Neurokirurgisk afdeling i henhold til kræftpakken. Der skal forligge en MR-cerebrum m. kontrast i hjernekræftforløb, dvs. inden 48 timer.

Behandlingsplan og videre udredning

Kirurgisk behandling
- Alle patienter med ny diagnosticeret tumor cerebri skal initialt vurderes af neurokirurg med henblik på biopsi og/eller fjernelse af tumor, da tidlig makroradikal fjernelse af tumor og eller kemoterapi bedrer prognosen.

Medicinsk behandling
Behandlingen af tumor-relateret epilepsi bør varetages på neurologisk afdeling/epilepsiklinik.
- Behandling med antiepileptika er indiceret hos alle patienter med hjernetumor, som har haft epileptisk anfald og startes allerede efter 1. anfald, da sandsynligheden for gentagne anfald er stor (vurderes til mere end 60 %).
- Profylaktisk behandling med antiepileptika hos patienter, som ikke har haft epileptisk anfald, anbefales ikke.
- Valg af antiepileptikum afhænger af effekt og præparatets bivirkningsprofil.
- Leverenzyminducerende præparater (fenytoin, carbamazepin, fenobarbital) bør undgås hos patienter, hvor kemoterapeutica kan være/blive relevant, da virkningen af visse kemoterapeutika muligvis kan mindskes, og evt. knoglemarvspåvirkning kan potenteres.
- Antiepileptika med simpel farmakokinetik er en fordel (f.eks. Levetiracetam - man skal dog være opmærksom på evt. psykiatrisk og nephrologisk co-morbiditet)
- Valproat har en potentiel antineoplastisk effekt, men der i kliniske studier ikke fundet evidens for, at behandling med valproat ved højgradsgliomer kan forlænge overlevelse. Valproat skal anvendes med forsigtighed, da præparatet potentielt kan have knoglemarvstoksisk effekt, kan hæmme hæmostasen og kan hæmme metaboliseringen af visse kemoterapeutika.

Særlige overvejelser ved

Neurogliale tumorer
Disse tumorer er benigne med lavt (eller manglende) vækstpotentiale og indgår ofte i et samlet kompleks af medfødt kortikal dysorganisering og dysplasi.
- Neurogliale tumorer medfører ofte fokal medicinsk intraktabel epilepsi og bør udredes med henblik på epilepsikirurgi. Se Epilepsi - Medicinsk intraktabel.
- Seponering af antiepileptika kan overvejes efter 3-5 års anfaldsfrihed, men risikoen for anfaldsrecidiv er betydelig.

Lavgrads astrocytomer og oligodendrogliomer
Disse tumorer vokser langsomt med varierende væksthastighed.
- Ved nydiagnosticeret lavgradstumor og epilepsi bør henvises til neurokirurgisk udredning med henblik på vurdering uanset anfaldskontrol.
- Patienter med lavgradstumor, som vedvarende ikke er anfaldsfrie eller, som oplever en ændring i anfaldstype eller frekvens, bør udredes med MR-cerebrum med kontrast på mistanke om progression/malignisering af deres lavgradstumor.
- Ved anfaldsrecidiv hos langvarigt anfaldsfrie patienter bør der ligeledes foretages kontrolscanning og overvejes fornyet neurokirurgisk vurdering.
- Patienter med lavgradstumor (grad II), som vedvarende ikke er anfaldsfrie, og hvor operation ikke er mulig, bør i svære tilfælde henvises til vurdering i onkologisk afdeling med henblik på eventuel kemoterapi.
- Seponering af antiepileptika kan overvejes efter 3-5 års anfaldsfrihed, men risikoen for anfaldsrecidiv er betydelig.
- Operativ behandling af tumor-relateret epilepsi tilstræber resektion af tumor og den epileptogene zone/epileptiske fokus. Præoperativ ekstra-/intrakraniel registrering eller peroperativ elektrocorticografi er derfor ofte indiceret som planlægges ifm. prækirurgisk udredning af epilepsikirurgi teamet, epilepsiklinikken RH.

Højgradstumorer
- Seponering af antiepileptika hos patienter med epilepsi ved højgradstumor er sjældent relevant.
- Vedvarende behandling, også i terminalfasen, er i reglen indiceret, og antiepileptikum, som kan administreres i sonde/rectalt, kan være at foretrække.
- Ophør af steroidpræparater i terminalfasen kan være anfaldsforværrende og kan søges forebygget ved fast tillæg af benzodiazepin (clonazepam, clobazam).

Ansvar og organisering
- Ledelserne på alle niveauer har ansvar for at dokumentet distribueres til relevante afdelinger, og at der er tilvejebragt en organisation, der muliggør efterlevelse af vejledningens indhold.
- Sundhedsfagligt personale har ansvar for at efterleve vejledningen.

Referencer
- Hildebrand J, Lecaille C, Perennes J, Delattre JY. Epileptic seizures during follow-up of patients treated for primary brain tumors. Neurology 2005 Jul 26;65(2):212-5.
- Liigant A, Haldre S, Oun A, Linnamagi U, Saar A, Asser T, et al. Seizure disorders in patients with brain tumors. Eur Neurol 2001;45(1):46-51.
- Shamji MF, Fric-Shamji EC, Benoit BG. Brain tumors and epilepsy: pathophysiology of peritumoral changes. Neurosurg Rev 2009 Jul;32(3):275-84.
- Cavaliere R, Farace E, Schiff D. Clinical implications of status epilepticus in patients with neoplasms. Arch Neurol 2006 Dec;63(12):1746-9.
- Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery 2008 Apr;62(4):753-64.
- Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Lindal S, et al. Low grade gliomas in eloquent locations - implications for surgical strategy, survival and long term quality of life. PLoS One 2012;7(12):e51450.
- Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Losvik OK, et al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. Acta Neurochir (Wien ) 2013 Dec;155(12):2227-35.
- Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000 May 23;54(10):1886-93.
- Perucca E. Optimizing antiepileptic drug treatment in tumoral epilepsy. Epilepsia 2013 Dec;54 Suppl 9:97-104.
- Van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ. Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol 2007 May;6(5):421-30.
- Kerrigan S, Grant R. Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours. Cochrane Database Syst Rev 2011;(8):CD008586.
- Rossetti AO, Jeckelmann S, Novy J, Roth P, Weller M, Stupp R. Levetiracetam and pregabalin for antiepileptic monotherapy in patients with primary brain tumors. A phase II randomized study. Neuro Oncol 2014 Apr;16(4):584-8.
- Happold C et al. Does Valporic Acid or Levetiracetam Improve Survival in Glioblastoma? A Pooled Analysis of Prospective Clinical Trails in Newly Diagnosed Glioblastoma. J Clin Oncol 2016;34:731-739
- Barker CA, Bishop AJ, Chang M, Beal K, Chan TA. Valproic acid use during radiation therapy for glioblastoma associated with improved survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 Jul 1;86(3):504-9.
- Felix FH, de Araujo OL, da Trindade KM, Trompieri NM, Fontenele JB. Survival of children with malignant brain tumors receiving valproate: a retrospective study. Childs Nerv Syst 2013 Feb;29(2):195-7.
- Englot DJ, Berger MS, Barbaro NM, Chang EF. Predictors of seizure freedom after resection of supratentorial low-grade gliomas. A review. J Neurosurg 2011 Aug;115(2):240-4.
- Eyal S, Lamb JG, Smith-Yockman M, Yagen B, Fibach E, Altschuler Y, et al. The antiepileptic and anticancer agent, valproic acid, induces P-glycoprotein in human tumour cell lines and in rat liver. Br J Pharmacol 2006 Oct;149(3):250-60.
- Chen CH, Chang YJ, Ku MS, Chung KT, Yang JT. Enhancement of temozolomide-induced apoptosis by valproic acid in human glioma cell lines through redox regulation. J Mol Med (Berl) 2011 Mar;89(3):303-15.
- Bobustuc GC, Baker CH, Limaye A, Jenkins WD, Pearl G, Avgeropoulos NG, et al. Levetiracetam enhances p53-mediated MGMT inhibition and sensitizes glioblastoma cells to temozolomide. Neuro Oncol 2010 Sep;12(9):917-27.
- Sundhedsstyrelsen: Opfølgningsprogram for hjernekræft 
- Sundhedsstyrelsen: Pakkeforløb for kræft i hjernen, 2016
- Dansk Neuro Onkologisk Gruppe: Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer hos voksne, 2016
Tværregionale vejledninger
- Opfølgning efter behandling for hjernekræft
- Primær kræft i hjernen, visitation og udredning ved mistanke om
- Cerebrale metastaser standardudredningsforløb, henvisning og visitation
- Epilepsi - Medicinsk intraktabel
- Visitation og udredning af patienter, som mistænkes for primær kræft i hjernen

Bilag
Ingen.