Binyre, adrenogenitalt syndrom (AGS) - udredning og behandling af voksne Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer Bilag Genveje til indhold - Diagnostik - Behandling - Kontrol - Graviditet Formål At understøtte ensartet udredning og behandling af voksne patienter mistænkt for adrenogenitalt syndrom (AGS). Målgrupper og anvendelsesområde Læger på endokrinologiske afdelinger i Region Hovedstaden og Region Sjælland. Patienter med erkendt adrenogenitalt syndrom fra Region Hovedstaden og Region Sjælland følges og behandles på Afdeling for Hormon- og Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet. Definitioner Adrenogenitalt syndrom (AGS): Omfatter en række tilstande forårsaget af arvelige enzymdefekter i binyre kortikosteroidsyntesen. Langt den hyppigste enzymdefekt er 21-hydroxylasedefekten (ca. 90 %), som afhængig af aktiviteten af 21-hydroxylase kan opdeles i klassisk og non-klassisk. 21-hydroxylasedefekt: Klassisk 21-hydroxylasedefekt. Såvel aldosteron- som kortisolproduktionen er hæmmet. Afhængig af graden af mangel på mineralokortikoid skelnes mellem den salttabende og den simpel viriliserende type. Den salttabende type skyldes mutationer, der komplet inaktiverer genet CYP21A2, og der er under 1 % 21-OH aktivitet, mens den simpel viriliserende skyldes mutationer med 2-10 % 21-OH aktivitet bevaret. Ved den salttabende type udvikles akut binyrebarkinsufficiens kort efter fødslen (salttab og hypotension). Ved begge typer ses virilisering af genitalia hos nyfødte piger. Hos drenge pubertas præcox med vækst af genitalia og pubesbehåring. ACTH-forhøjelsen som følge af kortisolmangel medfører forhøjede androgener. TART (testicular adrenal rest tumors) kan udvikles hos drenge/mænd på grund af ACTH stimulation. Non-klassisk (Late-onset) 21-hydroxylasedefekt. Skyldes mutationer med bevaret 50-70 % 21-OH aktivitet. Er hos kvinder årsag til hyperandrogenisme med hirsutisme, menstruationsforstyrrelser, acne, infertilitet og kan mistolkes som polycystisk ovariesyndrom. Mænd underdiagnosticeres. 17alfa-hydroxylasedefekt: Er den næst hyppigste enzymdefekt: medfører manglende dannelse af glukokortikoider, androgener og østrogener (resulterende i binyrebark- og gonadeinsufficiens) og dermed et overskud af mineralokortikoider som medfører hypertension og hypokaliæmi. Drenge har kvindelig fænotype. 11beta-hydroxylasedefekt: Præges også som følge af manglende kortisolproduktion af ACTH-forhøjelse og dermed androgen overskud. Kliniske billede ligner derfor 21-hydroxylasedefekt men tillige hypertension pga. øget deoxykortikosteron produktion. 3beta-hydroxysteroid dehydrogenasedefekt er særdeles sjælden: Kortikosteroid-, mineralokortikoid- og androgenmangel og oftere tvetydige genitalia hos drenge end hos piger. Fremgangsmåde 1. Diagnostik Hormonbestemmelser og stimulationstest Androgenstatus (inklusiv 17-hydroxyprohesteron), Na, K, plasma renin, plasma aldosteron, østradiol, FSH, LH, ACTH, serum kortisol. 17-hydroxyprogesteron skal måles tidlig morgen og hos kvinder i den follikulære fase af menstruationscyklus, da den ved en tilfældig måling kan være normal ved non-klassisk 21-OH mangel. Ved forhøjet 17-hydroxyprogesteron suppleres med Synacthentest med bestemmelse af kortisol og 17-hydroxyprogesteron til tiden 0 og 60 min. Se bilag 1 Adrenogenitalt syndrom Døgnurin for kortisolmetaboliter. Tolkning: 21-hydroxylasedefekt: Basal eller ACTH-stimuleret 17-hydroxyprogesteron over 30 nmol/l er diagnostisk for 21-OH mangel. Ved non-klassisk 21-OH mangel er s-kortisol efter Synacthentest under 500 nmol/l (Roche I) hos ca. 60 % og under 400 nmol/l hos ca. 33 %. Herudover er p-ACTH, total og frit testosteron, androstendion samt androgenmetabolitter i urinen oftest forhøjede. Andre kliniske undersøgelser BMI, BT, GU. Andre biokemiske undersøgelser P-elektrolytter, F-P-glukose, P-lipider. Genotypebestemmelse efter konferencebeslutning. DNA-analyse bestilles som DNA-diverse med kommentaren obs 21-hydroxylase defekt. Sendes til Rigshospitalet, afsnit 4062 eller afsnit for Genomisk medicin. 2. Behandling Patienter med erkendt adrenogenitalt syndrom fra Region Hovedstaden og Region Sjælland behandles på Medicinsk Endokrinologisk Klinik, Rigshospitalet. Patienter med cortisolinsufficiens skal have udleveret et "hydrokortisonkort" samt modtage klinikkens skriftlige vejledning til patienter i hydrokortisonbehandling. 21-hydroxylase defekt med cortisolinsufficiens behandles med tbl. Hydrokortison. Dosis afhænger af sygdommens sværhedsgrad. Det kan være nødvendigt at give op til 20-30 mg/dag fordelt på 2-4 doser. Evt. gives tbl. dexametason ved sovetid for at opnå længere varende effekt. Drøftes med speciallæge på endokonf. Lavere doser glukokortikoid er nødvendigt til behandling af non-klassisk AGS. I tilfælde med salttab behandles med tbl. Florinef 0,1-0,2 mg/d. Hos kvinder med non-klassisk AGS og hirsutisme og blødningsforstyrrelser kan antiandrogenbehandling med østrogen eller spironolakton komme på tale. OBS patienter med 17-alfa-hydroxylasemangel skal substitueres på kønshormonaksen. 3. Kontrol Patienter som startes i medicinsk behandling kontrolleres første gang efter 3 måneder og senere med 6 måneders interval. Patienter med erkendt adrenogenitalt syndrom fra Region Hovedstaden og Region Sjælland følges livslangt på Afdeling for Hormon og Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet. Ved besøgene kontrolleres følgende for 21-OH defekt: - P-testosteron, p-androstendion - 17-hydroxyprogesteron, plasma renin, ACTH (mindre brugbar) og elektrolytter - Blodtryk, BMI. Mænd bør undersøges med UL af testes hvert 1-2 år pga. risiko for testestumores ved forhøjet ACTH i forbindelse med insufficient behandling eller dårlig compliance. DXA hvert 2. år ved Cushingoide tegn. Behandlingsmål for 21-hydroxylasedefekten: Biokemisk stiles mod P-testosteron højt i normal området og 17-hydroxyprogesteron 12-36 nmol/L (morgenværdi efter indtagelse af hydrokortison), idet normalværdier indikerer overbehandling samt nær-normalisering af ACTH. Renin lavt i normalområdet. Klinisk bør det undgås, at patienten bliver cushingoid. Hos kvinder i den fertile alder bør der være regelmæssig menstruation. Udfordringen i behandlingen er balancen mellem underbehandling overfor overbehandling, dvs. at undgå hyperandrogenisme og adrenale kriser for at undgå overbehandling med glukokortikoider. 4. Graviditet og planlægning af denne Genotypebestemmelse: Inden planlagt graviditet hos en patient med adrenogenitalt syndrom kan tilbydes genotypebestemmelse af den raske ægtefælle. Sufficient suppression af 17-OH progesteron er en betingelse for ægløsning – kræver nøje medikamentel justering (højt specialiseret opgave). Prænatal diagnostik: Tidlig genotypebestemmelse af fosteret i chorion amnionceller eller fostervandsbestemmelse af 17-hydroxyprogesteron, 4-androstendion, 21-deoxycortisol og testosteron gør prænatal diagnostik mulig tidligt i graviditeten. Skift af behandling til dexametason (som i modsætning til hydrokortison passerer placenta) til mødre med pigefostre i 1. trimester for at undgå virilisering er omdiskuteret og foretages kun protokolleret. Genotypebestemmelse og prænatal diagnostik udføres i samarbejde med Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet. Hvis faderen IKKE har mutationen, er der IKKE risiko for AGS hos foster (genet er recessivt), og dexametason skal seponeres, og den gravide kvinde skal fortsætte alene med HC, for at undgå overbehandling af foster. Ansvar og organisering - Sygehusledelser/hospitalsdirektioner har ansvaret for distribuering af denne vejledning. - Center-, afdelings- og klinikledelser har ansvaret for lokal implementering af denne vejledning – og hvor relevant for lokal konkretisering heraf. - SFR Endokrinologi i Region Hovedstaden og Region Sjælland har ansvaret for at denne vejledning med links opdateres. Referencer - J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 320-326. - Speiser-PW et al. Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4043-4088. - Nordenström-A & Falhammar-H. Diagnosis and Management of the patient with non-classical CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Europ J Endocrinol 2019; 180: R127-R145. Tværregionale dokumenter - Binyreincidentalom - udredning og behandling (NBV) - Fæokromocytom og paragangliom - udredning og behandling af voksne (NBV) - Binyre, primær hyperaldosteronisme - udredning og behandling af voksne - Binyre, hypertension og renin-angiotensin-aldosteron aksen hos voksne - Cushings syndrom - udredning og behandling af voksne (NBV) Bilag Bilag 1 Adrenogenitalt syndrom