Antikoagulationsbehandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK) Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer Bilag Genvej til indhold - Anvendelse af vejledningen - Indikationer for DOAK-behandling - Kontraindikationer, forsigtighedsregler og interaktioner ved DOAK-behandling - Kontraindikationer - Særlige advarsler og forsigtighedsregler - Interaktion med lægemidler, fødemidler og helsekostprodukter - Indberetning af bivirkninger - DOAK’s indflydelse på forskellige koagulationsanalyser - Håndtering af større blødninger under behandling med DOAK - Håndtering af overdosering/forgiftning - Håndtering af trombose under behandling med DOAK - Håndtering af DOAK ved elektiv kirurgi - Skift mellem antikoagulantia - Kontrol af behandling med DOAK - Patientinformation - Farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber samt doseringsvejledning for DOAK - Bilag 1 - Patientinformation om Pradaxa® - Bilag 2 - Patientinformation om Xarelto® - Bilag 3 - Patientinformation om Eliquis® - Bilag 4 - Patientinformatin om Lixiana® - Bilag 5 - Oversigt over hospitalernes AK-klinikker i Region Hovedstaden og Region Sjælland – Bilag 6 - Opbevaring af Praxbind® i Region Hovedstaden - Bilag 7 - Somatiske afdelinger i Region H, der opbevarer Octaplex®, protaminsulfat og vitamin K – Bilag 8 Formål At tilvejebringe et ensartet grundlag og principper for behandling med Direkte Orale AntiKoagulantia (DOAK). Målgrupper og anvendelsesområde Vejledningen henvender sig til læger, sygeplejersker og øvrigt personale, der håndterer behandling med Direkte Orale AntiKoagulantia (DOAK) i Region Hovedstaden og i Region Sjælland. Vejledningen er et supplement til nationale behandlingsvejledninger og indeholder uddrag af disse samt særlige tværregionale forholdsregler. Definitioner DOAK bruges som akronym for orale antikoagulantia med specifik, hæmmende virkning på en enkelt koagulationsfaktor, oversat fra engelsk DOAC, som står for "Direct Oral AntiCoagulants". Aktuelt anvendes følgende DOAK i Danmark: - Trombinhæmmeren dabigatran etexilat (Pradaxa®) - Faktor Xa-hæmmeren rivaroxaban (Xarelto®) - Faktor Xa-hæmmeren apixaban (Eliquis®) - Faktor Xa-hæmmeren edoxaban (Lixiana®) APTT: Aktiveret partiel tromboplastintid DCS: Dansk Cardiologisk Selskab DSTH: Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase eGFR: Estimeret glomerulær filtrationshastighed INR: International normaliseret ratio LMH: Lavmolekylært heparin RADS: Rådet for Anvendelse af dyr sygehusmedicin ROTEM: Rotationstrombelastometri TEG: Trombelastografi VKA: Vitamin K-antagonister: warfarin (Marevan®, Warfarin ”Orion” Warfarinnatrium ”2care4”) og phenprocoumon (Marcoumar®) NBV: National behandlingsvejledning Fremgangsmåde 1. Anvendelse af vejledningen Vejledningen er baseret på retningslinjerne i de nationale behandlingsvejledninger og linker til disse vedrørende generelle informationer og behandlingsprincipper. Det drejer sig om følgende: - Dansk Cardiologisk Selskab (DCS): Nationale Behandlingsvejledninger - Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS): Behandlingsvejledninger - Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH): Behandlingsvejledninger - Interaktionsdatabasen: Information om lægemiddelinteraktioner 2. Indikationer for DOAK-behandling Der er følgende godkendte indikationer: - Tromboseprofylakse ved knæ- og hoftealloplastik (se RADS-vejledning) - Non-valvulær atrieflimren- eller flagren (se DCS- og RADS-vejledning) - Venøs tromboembolisk sygdom (se DCS- og RADS-vejledning) - Akut koronart syndrom (se DCS- og RADS-vejledning) Se Bilag 1 for en skematisk oversigt over famakokinetiske og farmakodymaniske egenskaber som doseringsvejledning for DOAK. 3. Kontraindikationer, forsigtighedsregler og interaktioner ved DOAK-behandling 3.1. Kontraindikationer - Høj risiko for blødningskomplikationer - Generelt øget blødningsrisiko - Hæmoragisk diatese, svær hypertension, svær leverinsufficiens - Høj risiko for alvorlig, lokal blødning - F.eks. nylig eller recidiverende cerebrovaskulær, pulmonal, gastrointestinal eller urogenital blødning, aortadissektion eller perikardit. - Svært nedsat nyrefunktion. - Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt. - Mekanisk hjerteklapprotese (kræver VKA behandling). - Graviditet og amning. 3.2. Særlige advarsler og forsigtighedsregler Administration og dispensering - særlige forholdsregler Dabigatran etexilat (Pradaxa®) er pakket i kapsler, som skal forblive i blisterpakning indtil umiddelbart før brug, da indholdet nedbrydes af fugt. Disse forhold betyder, at Pradaxa® ikke kan dosisdispenseres. Ved indtagelse må kapslerne ikke åbnes, skal indtages hele. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af Pradaxa®, men forsinker tiden til maks. koncentration i plasma med 2 timer. Rivaroxaban (Xarelto®) 15 mg og 20 mg filmovertrukne tabletter skal tages sammen med mad for at sikre optimal optagelse fra mave-tarmkanalen. Optagelse af 2,5 mg og 10 mg tabletter er uafhængig af fødeindtagelse. Til patienter, der ikke er i stand til at sluge hele tabletter, kan Xarelto-tabletten administreres oralt ved at knuse tabletten og blande den med vand eller mad. Apixaban (Eliquis®) og edoxaban (Lixiana®): Tabletterne kan tages med og uden mad. Til patienter, der ikke er i stand til at sluge hele tabletter, kan tabletten administreres oralt ved at knuse tabletten og blande den med vand eller mad. Nyreinsufficiens Mens vitamin K-antagonister (VKA) elimineres 100 % hepatisk, elimineres en større eller mindre del af DOAK renalt. Ved stillingtagen til dosering skal nyrefunktionen derfor undersøges. Hertil benyttes ofte P-kreatinin omregnet til estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR). Der er imidlertid en række situationer, hvor eGFR kan være upålidelig, f.eks. hos ældre kvinder med lav muskelmasse. Den kliniske bedømmelse af patienten er derfor vigtig i forbindelse med vurdering af eGFR. Gastro-intestinal blødning Ved DOAK-behandling udsættes mave-tarmkanalen for øget antikoagulant aktivitet. Patienter, som efter start på behandling med DOAK får blødning fra mave-tamkanalen eller fald i hæmoglobin, bør straks undersøges omhyggeligt for at få afklaret, om cancer eller anden alvorlig sygdom er årsagen til blødningen. Hos patienter med særlig risiko for øvre gastro-intestinal ulceration, bør profylakse med protonpumpeinhibitor derfor overvejes. Antifosfolipidantistoffer Brug af rivaroxaban er forbundet med en øget risiko for tilbagevendende trombotiske hændelser, sammenlignet med warfarin hos patienter diagnosticeret med antifosfolipid-syndrom (APS) med trombose i anamnesen. Især er risikoen for arteriel tromboemboli øget. De øvrige DOAK-præparater kan være forbundet med en lignende øget risiko. DOAK frarådes derfor til patienter med APS, især patienter i højrisikogruppen (patienter, som testes positive i alle tre antifosfolipid-analyser – lupus antikoagulans, anticardiolipin-anstistoffer og anti-beta-2-glykoprotein-I-antistoffer). Disse patienter bør behandles med en vitamin K-antagonist. 3.3. Interaktioner med lægemidler, fødemidler og helsekostprodukter Kraftige P-glykoprotein-hæmmere som f.eks. –azol antimykotika øger plasmakoncentrationen af DOAK, mens induktorer af P-glykoprotein, f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin og naturlægemidler, som indeholder perikon, kan nedsætte virkningen af DOAK. HIV-proteasehæmmere øger plasmakoncentrationen af faktor Xa-hæmmerne. For yderligere oplysninger henvises til ###FOLDER###. 4. Indberetning af bivirkninger Bivirkninger indberettes: - til ###FOLDER### eller - ved at en læge kontakter Bivirkningsmanageren, BBH/FH på mail: ###EMAIL### eller tlf.: ###TELEFON###. 5. DOAK’s indflydelse på forskellige koagulationsanalyser DOAK medfører kun beskeden stigning i INR og APTT. Disse analyser kan derfor ikke anvendes til vurdering af den antikoagulante effekt. Behandling med DOAK kræver normalt ikke monitorering, men hvis man i særlige situationer, f.eks. ved mistanke om overdosering, ønsker at bestemme den antikoagulante virkning, anvendes kalibreret trombintid (Hemoclot®) til kvantitering af dabigatran (P-dabigatran). Til kvantitering af Eliquis®, Lixiana® og Xarelto® anvendes henholdsvis P-Apixaban, P-Edoxaban og P-Rivaroxaban, alle baseret på en anti-faktor Xa analyse, som skal være kalibreret til bestemmelse af den anvendte faktor Xa-hæmmer. Analyserne udføres i Klinisk-biokemisk afd. på Rigshospitalet. DOAK kan medføre falsk positiv test for lupus antikoagulans og påvirke analyse af antitrombin, protein C og protein S. Disse analyser bør derfor udføres inden ordination af DOAK eller mindst 3 dage efter ophør med DOAK. Dabigatran kan i nogle analyseopsætninger medføre falsk lav P-fibrinogen. 6. Håndtering af større blødninger under behandling med DOAK Blødningen kan være spontan eller provokeret af traume/kirurgi. I begge tilfælde pauseres DOAK straks. Ved alvorlig, evt. livstruende blødning kontaktes blødningsvagten: Rigshospitalets Vejledning for blødnings- og koagulationsrådgivning. Tlf.: ###TELEFON###. Traumatisk/kirurgisk blødning behandles med omhyggelig kirurgisk hæmostase, som kan suppleres med brug af blodkomponenter og hæmostasemidler til topisk anvendelse. Tranexamsyre hæmmer fibrinolyseaktiviteten og kan således medvirke til at stabilisere koageldannelse. Tranexamsyre kan appliceres lokalt eller gives i.v. Oversigt over hæmostatika til behandling af større blødninger under DOAK-behandling: - Behandling med blodkomponenter - Erytrocytter, trombocytter, friskfrosset plasma ved volumentabende blødning. - Tranexamsyre lokalt eller 1-2 g i.v. - Lokalt virkende hæmostatika - Kollagenprodukter, fibrinklæber, gelatinesvamp mv. - Specifikke antidoter - Specifik antidot mod Pradaxa® - Idarucizumab (Praxbind®) - Specifik antidot mod faktor Xa-hæmmere - Andexanet alfa (Ondexxya®) 400-800 mg i.v. over 15-30 minutter efterfulgt af kontinuerlig infusion af 4-8 mg/min i 120 min - Systemisk virkende hæmostatika - Protrombinkomplekskoncentrat (Octaplex®) 25-50 IE/kg, kan evt. gentages til maks. 3.000 IE Valg af behandling konfereres med blødningsvagten, som tager stilling til udlevering af blod, plasmaprodukter og antidoter. Vedr. Praxbind®: For afdelinger der opbevarer Praxbind® - se bilag 7. Inden anvendelsen tages blodprøve til bestemmelse af tilgængelige koagulationsparametre (APTT, INR, TEG/ROTEM og/eller P-Dabigatran). Ved behov for akut revertering af dabigatran skal svar på prøverne ikke afventes. Anbefalet dosis er 5 g givet i.v. over 10 minutter. Virkningen indsætter umiddelbart. Ca. 10 minutter efter indgiften tages ny blodprøve til bestemmelse af samme koagulationsparametre. I reglen vil 1 dosis af 5 g være tilstrækkeligt til at neutralisere virkningen af dabigatran. I forgiftningstilfælde, hvor der efter indgiften fortsat findes ubundet dabigatran i blodet (forhøjet P-dabigatran), kan dosis gentages. Hvis P-dabigatran er under detektionsgrænsen, og APTT, INR og/eller TEG/ROTEM fortsat er påvirkede, bør årsagen til blødningen konfereres med en koagulationsekspert. Behandling med Pradaxa® kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind®, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Vedr. Octaplex®: For afdelinger der opbevarer Octaplex® – se bilag 8. Protrombinkomplekskoncentrat kan anvendes som uspecifikt, systemisk hæmostatisk middel ved alvorlig blødning, som skyldes behandling med en oral faktor Xa-hæmmer. Inden anvendelsen tages blodprøve til bestemmelse af tilgængelige koagulationsparametre (APTT, INR, TEG/ROTEM og/eller den anvendte faktor Xa-hæmmer). Ved behov for akut revertering af en faktor Xa-hæmmer skal svar på prøverne ikke afventes. Anbefalet dosis er 25-50 IE/kg, kan evt. gentages til maks. 3.000 IE. Revertering af blødning med protrombinkomplekskoncentrat hos patienter i behandling med en faktor Xa-hæmmer er ikke en registreret indikation, men flere studier tyder på en acceptabel hæmostatisk effekt (se f.eks. ref.: Lipari et al). Vedr. Ondexxya®: Ondexxya® er rekombinant modificeret faktor Xa, som ikke kan aktivere protrombin, men alligevel binde og derved ophæve den antikoagulante virkning af faktor Xa-hæmmere. Medicinrådet anbefaler ikke andexanet alfa (Ondexxya®) til behandling af patienter, som modtager direkte faktor Xa-hæmmer og har livstruende eller ukontrolleret blødning, fordi data ikke er gode nok til, at Medicinrådet kan udtale sig sikkert om lægemidlets effekt. 7. Håndtering af overdosering/forgiftning Patienter, som accidentielt eller i suicidal øjemed har indtaget store mængder DOAK inden for de sidste 4 timer, kan behandles med oral indgift af en suspension af 50 g aktivt kul til voksne og 1 g/kg til børn. Aktivt kul bør ikke gives til patienter med gastrointestinal blødning. Ved begrundet mistanke om alvorlig forgiftning med Pradaxa®, f.eks. blødning eller stærkt påvirkede koagulationsparametre, anvendes idarucizumab (Praxbind®) som anført ovenfor. Pradaxa® kan eventuelt fjernes ved dialyse, men den praktiske værdi heraf er omdiskuteret. Eliquis®, Lixiana® og Xarelto® er kraftigt proteinbundne og kan derfor ikke dialyseres bort. Eventuelle blødninger behandles som beskrevet i afsnittet ovenfor. 8. Håndtering af trombose under behandling med DOAK Der beskrives 3 scenarier: - Den ordinerede dosis har været lavere end anbefalet - Øg dosis til anbefalet niveau - Patienten har glemt at tage tabletter - Vurdér metoder til opnåelse af bedre compliance - Trombose trods korrekt dosering og god compliance - Overvej skift til lavmolekylært heparin og VKA. 9. Håndtering af DOAK ved elektiv kirurgi Ved høj blødningsrisiko pauseres DOAK i 5 halveringstider forud for indgrebet. De fleste kirurgiske indgreb er forbundet med intermediær risiko for blødningskomplikation og kan udføres efter pausering af DOAK i 2-3 halveringstider (se tabel). ###TABEL_1### *Pauserne er anført som ca. 2-5 gange halveringstiden, svarende til henholdsvis lav og høj blødningsrisiko. De fleste indgreb kan foretages efter 2-3 halveringstider, men indgreb med særlig blødningsrisiko, f.eks. neuraksial blokade og neurokirurgiske operationer kræver pause svarende til ca. 5 halveringstider. Efter operationen genoptages DOAK efter samme principper som i de ortopædkirurgiske studier med DOAK. Tidspunkt for første dosis og dosis størrelse er anført i tabellen ovenfor. Tidligere genoptagelse af behandlingen og anvendelse af terapeutiske doser de første dage øger risikoen for postoperativ blødning. Heparin-bridging, som ofte anvendes ved perioperativ pausering af VKA, anvendes ikke ved DOAK-behandling, da der kun kræves en relativt kort præoperativ pause, og da effekten af DOAK indsætter hurtigt efter genoptagelse af behandlingen. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) har fremstillet en applikation, hvor man efter indtastning af operationstidspunkt, anvendt DOAK, eGFR over/under 50 ml/min og lav/høj blødningsrisiko får et skema med dosering af DOAK i den perioperative periode. App’en findes på http://www.dsth.dk/bridging2018 10. Skift mellem antikoagulantia - Skift til/fra lavmolekylært heparin (LMH) - Ved skift fra DOAK til LMH gives første dosis af LMH, når næste dosis af DOAK skulle være givet. - Ved skift fra LMH til DOAK gives første dosis af DOAK, når næste dosis af LMH skulle være givet. - Skift til/fra warfarin/Marevan® - Ved skift fra DOAK til Marevan® fortsættes med disse midler, indtil Marevan® har bragt INR op på 2,0 eller højere. Blodprøve til INR-bestemmelse skal tages umiddelbart før næste dosis af DOAK, da DOAK ellers vil bidrage til INR-stigningen. - Ved skift fra Marevan® til DOAK påbegyndes DOAK, når INR er faldet til 2,0 eller lavere. - Skift mellem DOAK - Første dosis af ny DOAK gives, når næste dosis af hidtil anvendt DOAK skulle være givet. 11. Kontrol af behandling med DOAK Efter påbegyndt behandling med DOAK anbefales klinisk kontrol i AK-Klinik inden for 1 måned med vurdering af bivirkninger, compliance, interaktioner med anden medicin og blodprøver (Hæmoglobin, trombocytter, nyre- og leverfunktion). Videre kontrol sker hos egen læge, medmindre patienten af anden årsag følges i ambulatoriet. Kontrol bør planlægges minimum årligt afhængig af nyrefunktionen og eventuelle ændringer i sygdomsbilledet: - eGFR over 60 ml/min: årlig - eGFR 30-60 ml/min: halvårlig - eGFR 15-30 ml/min: kvartårlig Kontrol af nyrefunktionen er særlig vigtig ved behandling med Pradaxa®, som overvejende elimineres renalt. 12. Patientinformation Alle patienter skal have mundtlig og skriftlig information om: - Tegn eller symptomer på blødning og tromboemboli. - Hvornår patienten bør kontakte sundhedspersonale, herunder situationer, hvor der er risiko for nedsat nyrefunktion, såsom diarré/opkast, dehydrering og feber. - Vigtigheden af behandlingscompliance. - Vigtigheden af, at patienten ved kirurgi eller andre former for invasive procedurer får aftalt eventuel pausering af DOAK i god tid inden indgrebet. Skriftlige patientinformationer findes som bilag (Bilag 2-5). Ansvar og organisering - Sygehusledelser/hospitalsdirektioner er ansvarlige for distribution af vejledningen til relevante afdelinger. - Afdelingsledelserne på de berørte afdelinger er ansvarlige for implementeringen. - Relevante SFR er ansvarlige for at bidrage til, at budskaberne i indeværende vejledning kommunikeres ud i specialets afdelinger. - AK-udvalg i Region Hovedstaden og Region Sjælland er ansvarlig for VKA-skema og for opdatering af vejledningen. Referencer - Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) - Oversigt over nationale behandlingsvejledninger (NBV) - NBV 1: Akut koronart syndrom - NBV 12: Lungeemboli og dyb venetrombose - NBV 14: Antikoagulationsbehandling - NBV 15: Atrieflimren og atrieflagren - NBV 16: Kardiovertering af atrieflimren/-flagren - Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS). RADS blev 1.1.2017 erstattet af Medicinrådet. RADS-vejledningerne opdateres løbende og vil efter opdatering kunne hentes på http://www.medicinraadet.dk - RADS: Oversigt over vejledninger vedrørende forskellige hjerte-/kredsløbssygdomme - Oversigt over vejledninger i valg af medicin ved forskellige hjerte-/kredsløbssygdomme - RADS: Antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning - Behandlingsvejledning for almen praksis - RADS: Trombocythæmning - AKS - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning - RADS: Tromboseprofylakse - medicinske patienter - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning inkl. lægemiddelrekommandation gældende fra 1. april 2016 - Redskaber til vurdering af VTE og blødningsrisiko - RADS: Tromboseprofylakse - parenkymkirurgi - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning inkl. lægemiddelrekommandation gældende fra 1. april 2016 - RADS: Tromboseprofylakse - ved Apopleksi - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning - RADS: Tromboseprofylakse ved ortopædkirurgi - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning inkl. lægemiddelrekommandation gældende fra 1. april 2016 - RADS: Blødning under antitrombotisk behandling - Blødning under antitrombotisk behandling - Medicinrådet/RADS: Behandling og sekundær profylakse efter venøs tromboemboli - Baggrundsnotat - Behandlingsvejledning inkl. lægemiddelrekommandation gældende fra 1. april 2019 - Medicinrådet: - Responsum vedr. anvendelse af andexanet alfa - Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) - Oversigt over behandlingsvejledninger - Bridging-applikation - Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling (2016) - Cancer og venøs tromboembolisme (2020) - Interaktionsdatabasen: Information om lægemiddelinteraktioner - Information om interaktioner mellem lægemidler, naturlægemidler og kosttilskud - http://www.interaktionsdatabasen.dk/ - Indberetning af bivirkninger - http://www.meldenbivirkning.dk/ Øvrige referencer - Lipari L, Yang S, Milligan B, et al. Emergent reversal of oral factor Xa inhibitors with four-factor prothrombin complex concentrate. Am J Emerg Med 2020;38:2641–5. Tværregionale vejledninger - Antikoagulationsbehandling med Vitamin K-Antagonister (VKA-behandling) - AK behandling - udskrivning, henvisning til AK klinik og tværsektoriel kommunikation via Sundhedsplatformen Regional vejledning - Octaplex - ved blødninger - akut revertering af vitamin K-antagonist (VKA)-behandling Bilag Bilag 1 Farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber samt doseringsvejledning for DOAK Bilag 2 Pt-INFO Pradaxa® Bilag 3 Pt-INFO Xarelto® Bilag 4 Pt-INFO Eliquis® Bilag 5 Pt-INFO Lixiana® Bilag 6 AK-klinikker i Region Hovedstaden og Region Sjælland Bilag 7 Opbevaring af Praxbind i Region Hovedstaden Bilag 8 Somatiske fdelinger i Region H der opbevarer Octaplex protaminsulfat samt vitamin K