Akut og kronisk leversygdom, diagnostik og behandling af Formål Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer Bilag Genveje til indhold - Akut leversvigt - Ætiologi - Visitation - Lever cirrose - Diagnostik - Undersøgelser når diagnosen er sandsynliggjort - Behandling - Levetransplantation - Komplikationer til levercirrose - Ascites og spontan bakterial peritonitis - Undersøgelser - Behandling af ukompliceret ascites - Terapeutisk paracentese - Behandling af refraktær ascites - Spontan bakterial peritonitis (SBP) - Varicer og variceblødning - Primær profylakse - før første blødningsepisode - Aktiv blødning - Sekundær profylakse - forebyggelse af reblødning - Hepatisk encephalopati (HE) - Definitioner - Diagnostik - Differentialdiagnostiske overvejelser - Akutte undersøgelser - Forløb og behandling - Overt HE - Medicinsk behandling rettet mod HE - Supplerende medicinsk behandling - Svært behandlelig HE - Hepatorenalt syndrom (HRS) - Hepatopulmonalt syndrom (HPS) - Hepatocellulært carcinom (HCC) - Bilag 1 - Child-Pugh klassifikation - Bilag 2 - Behandling af variceblødning - flowchart - Bilag 3 - Forebyggelse af reblødning - Bilag 4 - West Haven Score - Bilag 5 - Vederlagsfri udlevering af Rifaximin Formål Understøtte diagnosticering og behandling af patienter med erkendt eller mistænkt akut eller kronisk leversvigt. Målgrupper og anvendelsesområde Læger der er involveret i diagnostik og behandling af voksne patienter med akut eller kronisk leversvigt i specialet Intern Medicin: Gastroenterologi og Hepatologi i Region Hovedstaden og Region Sjælland. Definitioner Cirrosis hepatis: Repræsenterer et sent stadium af en progressiv, diffus, fibroserende og nodulus-dannende proces med ødelæggelse af leverens normale arkitektur. Dekompenseret cirrosis hepatis: Levercirrose kompliceret af en eller flere af følgende tilstande: Ascites, icterus, hepatisk encefalopati eller blødning fra esofagus varicer. Hepatisk encephalopati: Kognitiv påvirkning på baggrund af insufficient leverfunktion. Kan spænde fra minimal encephalopati til dyb bevidstløshed. Child-Pugh (CP) score: Scoresystem til vurdering af sværhedsgraden af levercirrose - se Bilag 1. Fremgangsmåde 1. Akut leversvigt Akut leversvigt betegner en potentielt reversibel tilstand med akut svær leverskade - dvs. tab af leverfunktion hos en patient uden forudgående kendt kronisk leversygdom. Ætiologi Er oftest medikamentelt udløst leverpåvirkning (paracetamolforgiftning er langt den hyppigste). Andre årsager er infektiøse (hepatitis A,B,D,E), metaboliske (Wilsons sygdom, graviditetsbetinget), andre medikamenter - f.eks. antabus, grøn og hvid fluesvamp eller autoimmun hepatitis. Visitation Ved akut svær leverpåvirkning med laktatacidose, som ikke kan reverteres, ved ledsagende nyresvigt og ved tegn på hepatisk encephalopati, bør patienten konfereres med hepatologisk speciallæge uden forsinkelse, idet intensiv hepatologisk behandling er indiceret, og akut levertransplantation kan være nødvendig. I ovenstående tilfælde kontaktes: Hepatologisk vagthavende, Hepatologisk Klinik, Rigshospitalet (tlf.: ###TELEFON### (dagtid) ###TELEFON### (aften/nat)). 2. Lever cirrose Diagnostik Oftest mistænkes diagnosen klinisk, baseret på anamnese (alkohol, kronisk hepatitis), klinisk undersøgelse for cirrosestigmata: Spider naevi, palmart erytem, laklæber, muskelatrofi, ascites og hepato-splenomegali. Biokemi viser oftest forhøjet INR og nedsat albumin. Normal INR udelukker IKKE levercirrose. Hyppigt ses også trombocytopeni, som kan være udtalt. Bilirubin, alkalisk fosfatase og ALAT, kan være forhøjede. Til vurdering af leversygdommens sværhedsgrad/funktionsnedsættelsen er INR, albumin og bilirubin de vigtigste parametre - se Bilag 1. Undersøgelser når diagnosen er sandsynliggjort Årsagen til cirrosen bør klarlægges med henblik på udelukkelse af de (sjældne) behandlelige årsager. Der tages følgende blodprøver: - Grundprøver: IgG, IgA, IgM, HBsAg, anti-HBs, HCV-antistof, ferritin, transferrinmætning, S-jern, og hos yngre personer (under 40 år) også ferroxidase og alfa-1-antitrypsin. - Eventuelle supplerende blodprøver som beskrevet i tværregional vejledning Abnorme levertal og mistanke om leversygdom, biokemisk udredning af - Biopsi er ikke altid nødvendig, men bør foretages hvis behandlelig årsag (f.eks. autoimmun hepatitis) til cirrosen mistænkes. Følgende undersøgelser bør gennemføres mhp. at afdække komplikationer til cirrosen: - Billeddiagnostik (UL-abdomen/trefaset CT-scanning efter leverprotokol) mhp. fremstilling af lever, flowforhold i leverkar, ascites og fokale forandringer. - Gastroskopi mhp. undersøgelse for esophagus-/fundusvaricer. - Rtg. af thorax mhp. hjertestørrelse og lungestatus. Eventuel mangel på vitaminer, mineraler og sporstoffer bør evalueres. Behandling Det er vigtigt at sikre sufficient ernæring - herunder sufficient proteinindtag (1,2-1,5 g/kg/dag) - ved behov i form af proteintilskud som proteindrik, sondeernæring eller parenteralt. - Patienter med kendt eller mistænkt pågående/nyligt alkoholmisbrug bør behandles med tabl. Tiamin 300 mg dagl. og tabl. B-combin Forte 1 x 3 dagl. i 3 måneder. OBS: Forud for evt. glucose-infusion gives B-vitamin intravenøst. - Ved mistanke om manifest thiamin-mangel (herunder Wernicke's encephalopati/Korsakoff's syndrom) gives inj. Tiamin 200 mg i.v./i.m. 2 gange dgl. i 7 dage - herefter som ovenfor anført. - Patienterne har ofte behov for substitution med magnesium, zink og multivitaminer. Ved zinkmangel gives tabl. Zinklet 1 x 3 dgl. Ved magnesium-mangel gives tilskud i henhold til relevant klinisk vejledning. Levertransplantation Patienter med dekompenseret levercirrose, som ikke responderer på behandling heraf eller på behandling af den udløsende årsag, bør vurderes af Hepatologisk Afdeling på Rigshospitalet mhp. transplantation, såfremt der ikke er klare kontraindikationer herimod. Kontraindikationer omfatter svær lungesygdom eller kardiovaskulær sygdom, aktivt alkohol- eller stofmisbrug, malignitet uden for leveren, sepsis og psykosociale forhold, der hindrer patienten i at følge den medicinske behandling. Komplikationer til lever cirrose: Ascites og spontan bakterial peritonitis (SBP) Nedenstående repræsenterer quick-guiden for håndtering af ascites og SBP i hht. den Nationale DSGH guideline (revideret i 2017) på området. Undersøgelser ved ascites - Klinisk undersøgelse mhp. oplagt spændt ascites og cirrosestigmata. - Vejning. - I tvivlstilfælde suppleres med ultralydsundersøgelse af abdomen. - Biokemisk kontrolleres ALAT, basisk fosfatase, S-bilirubin, INR (PP %), albumin og alfa-foetoprotein til vurdering af leverstatus samt S-Na, S-K, S-kreatinin og S-carbamid til vurdering af væske- og elektrolytstatus. - Altid diagnostisk ascitespunktur med celletælling, dyrkning og resistensundersøgelse. - Første gang en patient tappes bør ascitesvæsken undersøges for tumorceller, albumin, protein og evt. amylase. - Efter første tapning bør patienten have udført fornyet ultralydsskanning med evt. bestemmelse af dopplerflow i vena portae. Behandling af ukompliceret ascites - Ofte ambulant. Patienterne monitoreres mindst 1 gang ugentligt: Vægt, S-Na, S-K, S-kreatinin og S-carbamid. - Saltfattig diæt med 90 meq Na (i praksis minus saltbøsse) + tabl. Spironolacton 100 mg/døgn. Der tilstræbes et vægttab på 0,5 kg/døgn - dog op til 1 kg/døgn ved samtidige deklive ødemer. - Ved utilstrækkelig effekt kan spirondosis kan øges med 100 mg/døgn hvert 3-5 døgn til en maksimal dosis på 400 mg/døgn - Hos patienter med et vægttab på mindre end 2 kg/uge eller ved udvikling af hyperkaliæmi, kan der tillægges en stigende dosis furosemid fra 40 mg/døgn til en maksimumdosis på 160 mg/døgn. - Efter svind af ascites og deklive ødemer reduceres den diuretiske behandling til den mindste dosis, der forhindrer at asciten gendannes. Terapeutisk paracentese - Indikation: Spændt ascites og ascites som er refraktær overfor diuretisk behandling. - Drænage anlægges aseptisk evt. i lokalanalgesi. Proceduren kan foretages blindt eller ultralydsvejledt. Sidstnævnte anbefales ved mistanke om adhærencer eller erfaring med, at asciten ligger i lommer. Asciten tappes i én seance. - For at forebygge cirkulatorisk dysfunktion ved tapning gives volumensubstitution med Human Albumin 8 g pr. udtømt liter ascites. Dette svarer til 100 ml 20 % Human Albumin for hver 2,5 liter ascites udtømt. Behandling af refraktær ascites - Ved behov for hyppig drænage (f.eks. 3 gange indenfor 3 -4 mdr.) trods maksimal mulig diuretisk behandling bør patienten henvises til vurdering på Hepatologisk Klinik på Rigshopitalet mhp. anlæggelse af transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS). - Alternativt kan levertransplantation komme på tale. Spontan bakteriel peritonitis (SBP) - Ofte asymptomatisk og bør mistænkes hos alle patienter med ascites, derfor udføres altid diagnostisk ascitespunktur ved indlæggelse. - Diagnosen stilles ved over 250 neutrofile granulocytter i ascitesvæske eller positivt ascites dyrkningsfund. - Akut empirisk behandling er cefotaxim 2 g x 2 i.v. i 5 dage. I praksis anvendes mange steder piperacillin/tazobactam, som også anbefales i Region Hovedstadens vejledning Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer - håndbog - HA-infusion (1,5 g/kg dag 1 og 1,0 g/kg dag 3) i tillæg til antibiotika nedsætter risiko for HRS og øger overlevelsen; særligt hos patienter med nyrefunktionspåvirkning. - Ved lavt ascites-protein (under 15 g/l) eller tidligere SBP anbefales forebyggende behandling med tabl. ciprofloxacin 500 mg dgl. Varicer og variceblødning - Diagnosen esophagus (EV) eller gastriske varicer (GV) stilles ved gastroskopi. - Alle patienter skal screenes ved diagnostik af cirrose. - Behandlingen afhænger af varicernes størrelse, lokalisation og blødningsstigmata. Primær profylakse – før første blødningsepisode - Grad 1 varicer. - + blødningsstigmata eller Child Pugh - klasse C – skal behandles med non-selektiv betablokker (NSBB ) - f.eks. Propranolol retard 80 mg x 1; behandlingen er livslang. - Ingen blødningsstigmata og CP mindre end C – kan behandles med NSBB. - Grad 2, 3 varicer: Skal behandles med enten NSBB eller endoskopisk band ligation (EBL). - Gastriske varicer kan behandles med NSBB. Nedenstående repræsenterer uddrag af den Nationale DSGH guideline revideret i 2017 for behandling af variceblødning og forebyggelse af re-blødning. Aktiv blødning - se Bilag 2 - 1-2 venflons: Volumenkorrektion, blodtransfusion (mål: Hb omkring 5,0 mmol/l). Frie luftveje sikres ved encephalopati - evt. intubation. - Terlipressin 2 mg x 6 startes tidligst muligt ved mistænkt variceblødning. - Antibiotika: Quinoloner: Det første døgn intravenøs (ciprofloxacin 400 mg x 2) - herefter peroralt (ciprofloxacin 500 mg x 2) i 5-7 dage. - Endoskopi hurtigst muligt afhængigt af sværhedsgrad af blødning (max 12 timer). Ved endoskopi udføres ligaturbehandling (banding). Hvis dette ikke er muligt så evt. sklerosering. - Ved fortsat blødning trods ovenstående kan anvendes Ella-Danis stent (foretrækker såfremt, der ikke er fastriske varicer)eller Sengstaken sonde. Patienten konfereres med vagthavende på Hepatologisk Klini, Rigshospitalet (i dagtid tlf.: ###TELEFON###, aften og nat ###TELEFON###) mhp. TIPS-behandling. - Ved blødning fra gastriske varicer er der stærk indikation for TIPS, og pt. konfereres med vagthavende på Hepatologisk afdeling; alternativt kan endoskopisk injektion med vævslim forsøges. Dette kan konfereres med endoskopisk center med erfaring heri. Sekundær profylakse - forebyggelse af reblødning - se Bilag 3 - Den allerede opstartede endoskopiske ligering af varicer fortsættes med 10-14 dages intervaller til eradikation af varicer. - Behandling med non-selektiv betablokker opstartes så snart blødning er ophørt og patient stabiliseret og trappet ud af vasoaktiv behandling (hyppigst dag 4-6). - Ved reblødning optimeres farmakologisk og endoskopisk behandling, evt. tillæges isosorbidnitrat; og/eller pt. drøftes med vagthavende på Hepatologisk Klinik, Rigshospitalet (i dagtid tlf: ###TELEFON###, aften og nat ###TELEFON###) mhp. anlæggelse af TIPS (Transjugulær Intrahepatisk Portosystemisk Shunt). - Ved re-blødning senere i forløbet (efter udskrivelse) trods ovenstående, henvis til TIPS - alternativt transplantation. - Levervenekaterisation mhp. vurdering af det portale tryk (foretages på Hepatologisk Klinik, Rigshospitalet eller på Klinisk Fysiologisk afd., Hvidovre Hospital). Hepatisk encephalopati (HE) Hepatisk encephalopati er et neuropsykiatrisk syndrom, som udvikler sig hos patienter med akut leversvigt eller hos patienter med akut forværring af en kronisk leversygdom. HE udvikles hos 75 % af patienter med cirrose i deres sygdomsforløb og kan også udvikles i relation til akut, svært leversvigt. Syndromet er oftest udløst af vedvarende hyperammonæmi pga. tab af leverfunktionen. HE er ofte associeret med infektion, dehydrering, elektrolytforstyrrelser (hyponatriæmi og hypokaliæmi), obstipation eller GI blødning. Definitioner HE klassificeres i henhold til sværhedsgraden af HE - klinisk bedømt ved West Haven skala - Se Bilag 4. - Minimal og grad I (covert HE). - Grad II, III og IV (overt HE). Diagnostik Overt HE diagnosen stilles klinisk ved tegn til encephalopati hos en patient med (tegn til) akut eller kronisk leversygdom, og hvor relevante differentialdiagnoser er udelukket (se senere). Encephalopatien kan klassificeres i henhold til ovenstående inddeling (f.eks. episodisk OHE, type C, grad II pga. infektion). Covert HE diagnosen stilles ved neurofysiologiske tests (f.eks. ved reaktionstidstest). Ved cirrose vil der ofte være kliniske tegn på kronisk leversygdom og kliniske/parakliniske tegn på den eller de præcipiterende faktorer (infektion, GI-blødning, dehydrering, obstipation): Biokemisk er der i øvrigt ofte hyponatriæmi, hypofosfatæmi og hyperammonæmi. Differentialdiagnostiske overvejelser - Akut udviklet hyponatriæmi og andre elektrolytforstyrrelser. - CNS infektion, infarkt, blødning. - Infektion. - Obstipation. - Delir (tidligere: Organisk psykosyndrom). - Alkohol. - Lægemiddelforgiftning. - Epilepsi, psykiatriske sygdomme, demens. Akutte undersøgelser - Udredning skal rettes mod identifikation af udløsende faktorer for HE. Forløb og behandling: Overt HE Akut eller tilbagevendende klinisk erkendelig HE er en alvorlig komplikation til cirrose, og behandlingen i den akutte situation består af: - Tæt overvågning i henhold til graden af bevidsthedspåvirkning og øvrige kliniske problemstillinger (hurtig forværring af HE kan forekomme). - Identifikation og behandling af den udløsende faktor. Medicinsk behandling rettet mod HE Det tidligere "comaregime" med tilførsel af større mængde glukose er erstattet af fokus på: - Væsketerapi i henhold til hydreringstilstand og elektrolytter (Na, K, fosfat, Mg). - Passende tarmfunktion (ca. 3 bløde afføringer dagligt vha. mixt- laktulose). - Ernæring, særligt tilstrækkelig tilførsel af protein, 1,2-1,5 g/kg/døgn. - Behandling af evt. infektion. Mixt. laktulose, 20 ml 2-4 gange i døgnet, justeres til 3-4 daglige løse afføringer er opnået. Natrium og kalium skal korrigeres. Infusion af NaCl og pausering af diuretika kan være indiceret. Hyponatriæmi skal korrigeres med maksimalt 10 mmol/l pr. døgn. Ved mindste mistanke om pågående infektion skal der startes (empirisk) i.v. antibiotisk behandling forudgået af dyrkninger. I tilfælde med svær hyperammoniæmi, som ikke kan reduceres ved volumenekspansion, kan CRRT (kontinuerlig dialyse) være indiceret. Enteral eller parenteral ernærings terapi opstartes, så snart det er klart, at patienten ikke indtager tilstrækkeligt per os. Supplerende medicinsk behandling Der udvises tilbageholdenhed med sedativa, hypnotika og analgetika (når patienten ikke er intuberet), som har længere virkningstid end normalt. NSAID undgås, da de er ulcerogene og kompromitterer nyregennemblødningen. Aminoglykosider bruges aldrig pga. risiko for nyrepåvirkning. For at reducere blødningsrisikoen fra gastritis og ulcus behandles profylaktisk med syrepumpehæmmer, pantoprazol 40 mg x1. Svært behandlelig HE Ved recidiverende HE eller vanskeligt behandlelig HE kan andre medicinske behandlingsmuligheder komme på tale (i samråd med hepatolog): Forgrenede aminosyrer (Bramino), Hepa-Mertz (LOLA) eller rifaximin (se Bilag 5) til forebyggelse af hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom. Behandling med Rifaximin 550 mg x 2 dagligt anbefales som tillæg til laktulose efter anden episode af overt HE. Overvej konference mhp. levererstatningsbehandling (Rigshospitalet). Udredning til elektiv levertransplantation skal altid overvejes hos patienter med kronisk leversygdom, som har haft en episode med HE. Hepatorenalt syndrom (HRS) Nedenstående repræsenterer quick-guiden for håndtering af hepatorenalt syndrom i henhold til den Nationale DSGH guideline 2017 på området. - HRS er en eksklusionsdiagnose. - Ved HRS type 1 (hurtigt indsættende og S-kreatinin over 221 mmol/l): - Semi-intensiv monitorering. - Pausering af diuretika. - Infusion af terlipressin 1 mg/4-6 h kombineret med infusion af 100 ml HA 20 % x 2 dagligt. - HRS type 2 (langsommere progression og S-kreatinin over 133 mmol/l): - Ingen specifik behandling. - Levertransplantation kan overvejes ved begge former for HRS. Hepatopulmonalt syndrom (HPS) HPS er en relativ sjælden tilstand, der skal mistænkes ved uafklaret kronisk hypoxæmi hos leversyg patient. Der henvises til National guideline fra Dansk Lungemedicinsk Selskab (DLS). Hepatocellulært carcinom (HCC) Der findes en National DSGH guideline 2015 for screening, udredning og behandling af HCC på området. Nedenfor er et kort resume og en praktisk vejledning vedr. udredning og henvisning til multidiciplinær tumor (MDT) konference. Patienter i risikogruppe for udvikling af primær leverkræft omfatter følgende sygdomsenheder: Kendt levercirrose (alle årsager), kronisk viral hepatitis og hæmokromatose. Størsteparten af disse patienter vil allerede have kontaktforløb i sengeafsnit eller ambulatorium, når mistanke om leverkræft opstår. Kriterierne for henvisning til og indgang i kræftpakkeforløb er en begrundet mistanke om primær leverkræft. Begrundet mistanke opstår ved: - Fund af en fokal solid proces (som ikke er fokal nodulær hyperplasi eller hæmangiom) påvist ved scanning (Ultralyd/CT/MR) og eventuelt forhøjet alfa-foetoprotein, idet normal alfa-foetoprotein dog ikke udelukker HCC. Hvis HCC er mistænkt ved UL, suppleres med dynamisk leverscanning efter standardiseret protokol med arteriel, portovenøs og sen venøs fase (CT-AV-LEVER eller MR LEVER). Som udgangspunkt må HCC-suspekte forandringer IKKE biopteres. Hvis dynamisk leverscanning fortsat giver begrundet mistanke om leverkræft, skal patienten konfereres på Lever-pancreas Multidisciplinær team (MDT) konference på Rigshospitalet. Henvisningen består af en elektronisk henvisning, som fremsendes indeholdende: - Anamnese (kort klinisk oplæg). - Child-Pugh score. - Performance status. - Oplysninger om lokal mailadresse eller fax nr. hvortil svar ønskes. Billeder overført til PACS og røntgenbeskrivelser mailes/faxes (fax nr.: ###TELEFON###) senest dagen forinden kl. 11.00. Denne procedure udfases i takt med implementering af Sundhedsplatformen. Der afholdes MDT-konference 2 gange ugentligt (onsdag og fredag), og beslutning fra konferencen skrives som journalnotat i Sundhedsplatformen senest morgenen efter afholdelse af konferencen. Det er henvisende afdelings ansvar at informere patienten om beslutningen fra MDT-konference samt forestå evt. viderehenvisning til anden afdeling som specificeret i konference-besvarelsen. Løbende information om udredningsprogram m.v. foregår efter sædvanlige retningslinjer. Ansvar og organisering - Sygehus/hospitalsdirektioner, centerledelser er ansvarlig for distribuering af vejledningen. - Afdelings- og klinikledelser på kliniske afdelinger i Region Hovedstaden og Region Sjælland har ansvaret for, at lægerne har kendskab til denne retningslinje samt at retningslinjen følges, hvis der ikke er dokumenterede forhold, som taler her imod. Afdelingsledelserne har ansvar for implementering af retningslinjen. - Den enkelte læge har ansvar for at kende og efterleve retningslinjen. Referencer - Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (dsg.dk) National guideline "Ascites og bakteriel peritonitis, hepatorenalt syndrom og hyponatriæmi ved levercirrose: diagnostik og behandling" fra september 2018 - DSGH National guideline: Hepatisk encefalopati ved levercirrose (dsgh.dk) - National guideline fra Dansk Lungemedicinsk Selskab (DLS) - Vederlagsfri udlevering af medicin - Danske Regioner - Levercirrose kompliceret af en eller flere af følgende tilstande: Ascites, icterus, hepatisk encefalopati eller blødning fra esofagus varice - Histologisk verificeret cirrose eller klinisk mistanke om cirrhosis hepatis ledsaget af dekompensation - Elektronisk henvisningsskabelon - Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases Journal of Hepatology 2014 vol. 61; pp. 642–659. - Expanding consensus in portal hypertension. Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. Roberto de Franchis, on behalf of the Baveno VI Faculty. Journal of Hepatology 2015 vol. 63; pp.743–752 - Vilstrup et al.: Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. HEPATOLOGY, Vol. 60, No. 2, 2014. Tværregional vejledning - Abnorme levertal og mistanke om leversygdom, biokemisk udredning af Regional vejledning - Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer - håndbog Bilag Bilag 1 - Child-Pugh klassifikation Bilag 2 Flowchart - Behandling af akut variceblødning Bilag 3 - Forebyggelse af reblødning Bilag 4 West Haven skala Bilag 5 Vederlagsfri udlevering af Rifaximin