Abortus Habitualis

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

Formål
Optimere udredning og behandling for patienter med Abortus Habitualis (AH); nu benævnt: Gentagne graviditetstab.
Udredning og behandling sker via - eller i tæt samarbejde med - Enhed for Gentagne Graviditetstab, RH & AHH.

Målgrupper og anvendelsesområde
Læger i Gynækologisk Obstetrisk Afdeling

Definitioner
Der tilbydes udredning og behandling ved >3 konsekutive graviditetstab før uge 22 eller ved >2 graviditetstab efter at der er set normale forhold ved nakkefoldskanning. Der skelnes mellem primær og sekundær abortus habitualis:
Primær abortus habitualis: Ingen levende- eller dødfødte børn før 3 konsekutive graviditetstab
Sekundær abortus habitualis: Fødsel af levende eller dødt barn før 3 konsekutive graviditetstab
Enkelte patienter vil opleve tertiær abortus habitualis: Først primær abortus habitualis så et barn (levende eller dødfødt) og derefter 3 eller flere graviditetstab. 
Provokerede aborter, ekstrauterine graviditeter, og mola tæller ikke som tab. Mindste tre konsekutive ufrivillig /spontane aborter inden uge 22+0. Aborterne skal være bekræftet ved positiv hCG og mindst en af aborterne også ved ultralyd og/eller histologi.
Patienter med AH bør tilbydes kontrol i næste graviditet.
Incidens: Op til 30 % af alle graviditeter afsluttes med spontan abort, men hos 1 % sker det gentagende gang dvs. mere end 3 gange i træk.

Fremgangsmåde
Baggrund 
Abortus habitualis rammer ca. 1 % af alle kvinder. Risikoen for AH stiger med maternel alder og antallet af aborter. Ved udredning skelnes mellem forskellige årsager, f.eks. anatomiske, kromosomale, endokrinologiske, tromboemboliske og immunologiske. Mere end 50 % af tilfældene betegnes imidlertid som idiopatiske efter standardudredning, og der er stor uenighed om den relative hyppighed og betydning af de øvrige årsager og dermed om, hvad der er et relevant udredningsprogram og behandling.
Parret/kvinden kan kun henvises til Enhed for Gentagne Graviditetstab, hvis der ikke er mere end et fælles barn, og i rimelig tid inden kvinden fylder 41 år, således at det er meningsfuldt at påbegynde udredning, idet behandlingen afsluttes den dag kvinden fylder 41 år, medmindre graviditeten er opnået med donoræg, hvor aldersgrænsen er 46 år. Fryseæg fra alder under 41 år kan også benyttes efter det fyldte 41. år, men der gives kun IVIG såfremt embryonet er frosset før kvinden fyldte 40 år. 
Inden første konsultation i Enhed for Gentagne Graviditetstab skal følgende være på plads:
- Parret/kvinden har været til informationsmøde om abortus habitualis. Enten fysisk fremmøde eller virtuelt. 
- Parret/kvinden har udfyldt elektroniske spørgeskemaer
- Parret/kvinden har udfyldt skema for stress og depression 
- Parret/kvinden har modtaget skriftlig og mundtlig information om afdelingen, herunder afdelingens forskningsdatabase og biobank samt igangværende forskningsprojekter. 
- Parret/kvinden fået foretaget kromosomundersøgelse (for patienter uden for Region H skal den foreligge ved henvisning)
- Kvinden har fået taget udredningsblodprøver i form af thyreoideastatus, trombofiliscreening (erhvervet), endokrin-, metabolisk- og immunologisk status herunder HLA-klasse II bestemmelse).
FREMGANGSMÅDE
Ved første konsultation gennemgås det af patienten udfyldte REDCAP spørgeskemaer med anamnese med relevante informationer vedrørende alle tidligere graviditeter og undersøgelser udført i forbindelse med disse, kendt trombo-embolisk, autoimmun, genetisk og endokrin sygdom, familieanamnese ligesom samtlige udredningsundersøgelser og kliniske data (BMI, talje/hofte ratio,). Der foretages transvaginal ultralydsskanning af uterus og ovarier samt 3D ultralyd af uterinkaviteten. Såfremt der er tale om udelukkende eller mange biokemiske tab suppleres med HSU/passageundersøgelse. Dette resumeres i EPIC under AOP (smart text FER-HAB) og data udover det patienten har udfyldt indføres af sygeplejerske under konsultationen i enhedens forskningsdatabase Redcap. Kvinden får udleveret et kit (glas og instruks) mhp. evt. opsamling af graviditetsvæv til undersøgelse for føtalt DNA, som analyseres på Panum (Eva Hoffmanns lab.), hvis de oplever fornyede graviditetstab. Af samme grund får både manden og kvinden taget blodprøve som bruges som reference for fund i den føtale prøve. Denne prøve kan tages enten ifm. første samtale eller ifm. tab.
Parret informeres om mulige årsager til deres abortus habitualis problem, forventet prognose og hvilken behandling vi vil tilbyde i den næste graviditet inklusiv relevante forskningsprojekter.
Undersøgelser 
Uterusundersøgelse
Hvis der påvises patologi svarende til uterinkaviteten konfereres patienten med Repro-kirurgisk team med henblik på kirurgisk intervention forud for næste graviditet. 
Passageundersøgelse af salpinges
Hvis der påvises manglende afløb i en eller begge salpinges henvises patienten til IVF 
Kromosomundersøgelse
Balancerede kromosomanomalier findes 5-10 gange hyppigere hos par med abortus habitualis sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Diagnosticeres en sådan anomali henvises til genetisk rådgivning og PGT overvejes baseret på viden om ovariereserve, tid til graviditet og genetisk rådgivning. Parrene informeres om at vi kun formoder at op til 50% af deres tab skyldes ubalancerede kromosomfejl og at små undersøgelser ikke viser at PGT er mere effektiv end spontane konceptioner, men at antallet af yderligere tab på denne baggrund kan undgås. 
Koagulation
Da der kun foreligger evidens for behandling af ’erhvervede trombofilier’ ved abortus habitualis udredes kun for antifosfolipidantistofsyndrom (APS). For at opfylde kriterierne for APS skal der foreligge både et klinisk – og et biokemisk kriterium. Alle abortus habitualis patienter opfylder a priori det kliniske kriterium. Det biokemiske undersøges med følgende 5 blodprøver:
- Lupusantikoagulans, som enten er positiv eller negativ (påvist eller ikke-påvist)
- s-IgM anticardiolipin, som i vort regi er positiv ved > 20
- s-IgG anticardiolipin, som i vort regi er positiv ved > 20
- s-IgM beta-2-glycoprotein, positive > 10 
- s-IgG beta-2-glycoprotein, positive > 10 
Blodprøver skal først foretages 8-12 uger efter endt graviditet (for at undgå falsk positive værdier). Såfremt der findes positive værdier efter 8 uger, skal det konfirmeres efter 12 uger. 
For at det biokemiske kriterium er opfyldt i APS diagnosen, skal 1 af nedenstående 3 være gældende:
- Lupus antikoagulans tilstede i plasma i to eller flere påfølgende undersøgelser med mindst 12 ugers interval. ELLER
- Anticardiolipin antistof (IgG eller IgM) > 20 enheder ved to eller flere undersøgelser med mindst 12 ugers interval. ELLER
- Anti-β2 glykoprotein I antistof (IgG eller IgM) > 10 enheder ved to eller flere undersøgelser med mindst 12 ugers interval
APS behandles med magnyl 75 mg og Innohep 4.500 IE fra positiv graviditetstest til 6 uger postpartum eller til graviditetstab. APS-diagnosen tilføjes i SP diagnoseliste. 
Patienter der opfylder både kliniske og biokemiske krav til APAS-diagnosen behøver ikke at blive henvist til koagulationslægerne/hæmatologerne. Dem behandler vi selv med magnyl og Innohep som beskrevet. 
Immunologi
En række immunologiske biomarkører undersøges: total serum-IgG, -IgA og -IgM, anti-ds-DNA, Nucleært antigen Antistof, Transglutaminase IgA, Thyroidea autoimmunitet (TPO og TG) og CRP. Forhøjede immunparametre indgår som en del af vurderingen om opstart af immunmodulerende behandling. Hvis hun har haft tilfælde af intrauterin fosterdød efter 14. graviditetsuge kan man måle koncentrationen af mannanbindende lektin (MBL), og i fald den er < 100 understøtte mulig immunologisk genese.
Metabolisme 
Grundet en fordoblet risiko for senere hjertekarsygdom og type 2 diabetes hos abortus habitualis patienter screener vi desuden for HbA1c, kolesterol LDL og HDL, triglycerider. Hvis der findes forhøjede værdier, informeres patienten om den øgede risiko for senere komplikationer og fordelen ved at sætte ind med forebyggende tiltag og der henvises til egen læge. 
Endokrinologi
Hvis uregelmæssige cykli eller lang tid til graviditet vurderes ovariereserven ved UL og eventuelt indikation for fertilitetsbehandling diskuteres med patienten ligesom metforminbehandling overvejes hos ptt. med PCOs. 
Thyreoideastatus undersøges. Hvis TSH er udenfor normalområderne henvises patienten til endokrinologisk afdeling RH eller lokal endokrinologisk ekspertise. Hvis der påvises thyroidea autoimmunitet kan det være udslagsgivende for evt. tilbud om immunmodulerende behandling ligesom euthyroide patienter med thyroidea autoimmunitet bør kendes af endokrinologer med henblik på opfølgning af evt. behov for behandling ved graviditet. 
Hvis s-homocystein er over 15 mikromol/l (forhøjet) udskrives folimet 5 mg/dgl i 3 mdr og patienten tilrådes varieret sund kost. Ved betydelig forhøjelse måles også B12 vitamin og methylmalonat. Hvis betydelig forhøjet s-homocystein ikke normaliseres efter Folimet eller hvis B12 vitamin er lavt suppleres behandlingen med B12 vitamin p.o. eller i.m.
På indikation (symptomer eller mistanke) tages:
1) D-vitamin og der gives tilskud hvis under normalværdi. 
2) Prolaktin og hvis forhøjet overvejes bromocriptinbehandling 
3) PCOS behandles med metformin. Ved indtruffen graviditet tager kvinden vanlig dosis til GA = 8. Herefter udtrapning med 500 mg hver 4.uge. 
Stress og depression
Alle par tilbydes screening for stress og depression på baggrund af vores undersøgelse der viser at kvinder med abortus habitualis har en fordoblet forekomst af stress og en 5 gange øget forekomst af moderat til svær depression sammenlignet med kvinder i baggrundsbefolkningen der forsøger at få børn. Vores kvalitative studier viser, at par med abortus habitualis har behov for at både de fysiske og psykiske aspekter adresseres. Meditations og mindfulness (M&M) RCT viste at IMUS signifikant reducerer stress, men at M&M reducerer endnu mere.
Hvis der er forhøjede værdier ved screeningen, tilbyder vi at informere egen læge om fundet. Mange af parrene mener, at vores IMUS-tilbud dækker deres behov.

Behandlingsprincipper
For så vidt angår abortus habitualis diagnosen er det vigtigt at holde sig for øje, at der kun er påvist kausalitet ved tilstedeværelse af lupus-antikoagulans. Som oftest drejer det sig om multifaktorielle associationer. Nedenfor er skitseret behandlinger relateret til udredningsfund. 
IMUS (Intensiv Monitorering Udredning og Støtte):
Alle par tilknyttet enheden tilbydes IMUS. Når patienten har en positiv graviditetstest, ringer hun til vores sekretærer, og der tages 2 serum hCG (med en eller flere dages mellemrum) samt en progesteronmåling. Hvis serum progestron er < 35 nmol/l, initieres progesteronbehandling med f.eks Lutinus vaginalkapsler 200 mg x 2 dgl., Crinone 90 mg x 2 dgl. eller Cyclogest 400 mg x 2 dgl. Progesteron tages frem til GA 10. Serum hCG gentages efter 1 uge og herefter foretages ultralydsskanninger frem til minimum GA 16. Patienterne informeres om, at de kan tilbydes akuttider ved behov. Der er studier, der tyder på, at ovenstående program kan øge chancen for at gennemføre en graviditet, og det er indiskutabelt, at det reducerer parrenes angst og sorg. 
Progesteron:
I tillæg til progesteronbehandling ved lave værdier før GA 6 bør patienter med en eller flere senaborter/ekstrem for tidlig fødsel under et cervixinsufficienslignende billede også tilbydes behandling med vaginalt progesteron. Som ovenfor anvendes Lutinus 200 mg x2, Crinone 90 mg x2 eller Cyclogest 400 mg x2. Progesteron tages fra graviditetsuge 14 til 34. 
Intravenøs immunglobulin (IvIg): 
Baggrund: Afdelingen har stor erfaring med brug af IvIg og har gennemført flere RCT’s. Baseret på en meta-analyse af placebo-kontrollerede studier tyder det på en behandlingseffekt på ca. 10% point hos kvinder med mindst fem tab efter fødsel af barn. Hos en undergruppe af patienter med gentagne tilfælde af uforklaret sen intrauterin fosterdød, som deltog i vores randomiserede projekter, så IvIg-behandling ud til at have en betydelig relativ effekt. I to kohorte studier af IVF/ICSI-patienter med samtidig abortus habitualis har man ved en kombination af prednison og IvIg påvist fødselsrater på henholdsvis 37% og 46,3% ved næstfølgende IVF/ICSI-forsøg.
På baggrund af ovenstående kan vi tilbyde IvIg behandling til følgende patientgrupper indtil de fylder 40 år: 
1) kvinder med sekundær abortus habitualis med mindst 5 forudgående graviditetstab 
2) kvinder, som har haft gentagne tilfælde af uforklarlig intrauterin fosterdød efter 14. graviditetsuge 
3) kvinder med 3 eller flere graviditetstab efter IVF/ICSI/FET/Oocytdonation. 
Tilstedeværelse af autoantistoffer i betydende koncentrationer forstærker indikationen for IvIg. Egnede patienter skal være velinformerede om virkninger og bivirkninger før behandlingen tilbydes.
Blodprøver:
Forud for behandlingen og tre måneder efter sidste IvIg infusion tages infektionsparametre som anti-HIV, anti HCV, HbsAg og anti-HBC.
Kontraindikation:
Total mangel på IgA i serum er et udelukkelseskriterium pga. risikoen for anafylaktiske reaktioner. I den situation kan subcutan infusion med IvIg tilbydes.
Relativ kontraindikation:
BMI > 30
Lægen ordinerer i SP og anfører at der er normal IgA i serum.
Det er ikke en kontraindikation at give multiallergiske patienter IvIg. Dog skal man være opmærksom på kraftigere hududslæt og have anafylaksiberedskab klar. 
Infusionsprocedure:
Infusionen gives intravenøst i drop i perifer vene. Der anvendes dropsæt med filter og luftindtag og infusionshastigheden styres med dråbetæller. Ved hver infusion gives 0,4 g IvIg per kg (præ-graviditetsvægt). 
Flow charts i afdelingen beskriver antal infusioner i henhold til patientkategori.
Prednisolon:
En meta-analyse tyder på en positiv effekt af prednisolon på implantationsraten hos IVF-patienter. Derfor suppleres IvIg behandling med prednisolon hos IVF/ICSI-patienter dog ikke patienter i metforminbehandling, da prednison har diabetogen effekt. Patienterne påbegynder tbl. prednisolon 10 mg dgl. på første stimulationsdag eller på dagen for start af nedregulering i forbindelse med IVF/ICSI-behandling. Der fortsættes til tidspunktet for evt. negativ hCG måling ca. 14 dage efter embryotransferering, hvorefter der udtrappes med 5 mg dagligt i 7 dage og herefter seponering. Ved positiv graviditetstest vil patienterne normalt blive tilrådet at forsætte prednison til uge 7+0 og herefter udtrapning som beskrevet ovenfor. Patienterne tilrådes indtag af vitamintabletter med D-vitaminindhold samt kalktilskud under prednison-behandlingen. 
Plaquenil:
Vi har i den største kohorte (>80) af patienter med abortus habitualis og mindst 4 graviditetstab behandlet off label med plaquenil og set en 20% point højere end forventet live birth rate. Vi har derfor initieret et RCT. Plaquenil tilbydes som udgangspunkt kun i projekt. Såfremt patienter ikke opfylder inklusionskriterier, vil vi tilbyde off label brug af Plaquenil. Der findes en patientvejledning til dette. 
Confortid:
Patienter med mindst to tilfælde af spontan abort efter 16. graviditetsuge under et ”cervixinsufficienslignende” billede. dvs. aborter, som er foregået efter at cervix uteri har dilateret sig spontant enten efter en periode med veer/blødning eller uden, at der har været nævneværdige veer. Det kan også være aborter, som er foregået efter spontan fostervandsafgang med eller uden forudgående dilatation af cervix uteri.
Behandlingen påbegyndes i 16. graviditetsuge efter at flere forudgående skanninger har vist normal progression af graviditeten. Ved vægt > 70 kg gives confortid kapsler 50 mg x 3 dgl. og ved vægt < 70 kg gives 50 mg x 2 dgl. Behandlingen foretages som udgangspunkt i samråd med obstetriker, som også vil tage stilling til evt. cerclage. Confortid gives som oftest til udgangen af fulde 28. graviditetsuge.
Der tilstræbes ultralydsskanning hver anden uge i behandlingsperioden primært for at vurdere fostervandsmængden, men også for at vurdere, om der kommer tegn på dilatation/tragtform af orificium internum af cervix uteri. Kommer der tegn på begyndende oligohydramnios reduceres confortiddosis til 50 mg x 2 dgl eller 25 mg x 3 dgl alt efter vægt. Kommer der tegn på begyndende cervixdilation, må patienten indlægges til aflastning og confortiddosis evt. justeres opad. Ved indgangen til 25. graviditetsuge gives to celestoninjektioner som profylakse overfor RDS.
Høj Sperm-DNA fragmentering (DFI)
Flere studier finder, at 40% af mænd i abortus habitualis regi har høj DFI. Nogle patienter får selv foretaget denne test, og hvis DFI er forhøjet rådgiver vi om KRAM-faktorer. 
Efterfølgende graviditetskontrol.
Den kliniske og ultralydsmæssige kontrol af patienter vil som regel afsluttes i 16.-17. graviditetsuge. 
Når kontrollen af patienterne på Fertilitetsklinikken afsluttes, sikres det, at adækvat kontrol er planlagt på afdelingen, hvor patienten skal føde. Udskrivningskort fremsendes til fødeafdelingen med rådgivning om denne kontrol. Hos patienter med skønnet relativ lav risiko for sen fosterdød/præterm fødsel tilrådes (udover den rutinemæssige misdannelsesskanning i 20. graviditetsuge) to tilvækstskanninger efter 28. graviditetsuge. Hos patienter med høj risiko for komplikationer i den sene graviditet (patienter med > 6 forudgående aborter, tidligere spontane aborter efter 14. uge, tidligere perinatale komplikationer samt høje titre af autoantistoffer i blodet) tilrådes intensiv klinisk kontrol og skanninger hver 2-3. uge frem til fødslen. Det tilrådes at patienten forløses senest ved terminen.
Hvis parret oplever endnu et graviditetstab ifm. behandling i abortus habitualis enheden henvises de til gynækologisk stamafdeling mhp. afslutning af graviditeten. Hvis det drejer sig om et biokemisk tab følges patienten i enhed for gentagne grav.tab til serum-hCG < 3. Parret tilbydes opfølgende samtale mhp. plan for næste graviditet.
Abortus habitualis og prognose for næste graviditet: 
Prognosen er først og fremmest afhængig af patientens alder og antal aborter.
Generelt kan man anslå, at patienter med idiopatisk AH, er succesraten for næste graviditet til 60-75 % efter 3 aborter og 40-60 % efter 4 aborter.
Livsstilsfaktorer som rygning, fedme og højt koffeinforbrug er i nogle studier fundet associeret med en generelt højere risiko for spontan abort, hvorimod andre studier ikke har kunnet påvise nogen sammenhæng. Det er uafklaret, om der er sammenhæng mellem livsstilsfaktorer og AH.
Enkelte studier har fundet, at tæt kontrol (Tender Loving Care) i næste graviditet hos AH patienter medførte en bedre prognose hos 10-15 %.
I Tender Loving and Care-regimet tilbydes skanning uge 6-7 samt ved behov fx hver 14. dag indtil 12-ugers scanningen.
Kontrol efter afslutning 
Når kontrollen af patienterne afsluttes, sikres det, at adækvat kontrol er planlagt på svangreambulatoriet. Hos patienter med skønnet relativ lav risiko for sen fosterdød tilrådes nakkefoldscanning samt efterfølgende gennemskanning af fostret i 18. graviditetsuge, skal henvises til speciallæge i svangreambulatoriet samtidigt med gennemscanning. Desuden planlægges klinisk kontrol og tilvækstskanninger omkring 27. og 33. graviditetsuge. Hos patienter med høj risiko for sen fosterdød (patienter med > 6 forudgående aborter, tidligere aborter efter 14. uge samt høje titre af autoantistoffer i blodet) tilrådes klinisk kontrol og skanning ca. hver 4. uge frem til fødslen. Det tilrådes at patienten forløses ved terminen, hvis hun ikke har født spontant på dette tidspunkt.

Ansvar og organisering
ANSVAR OG ORGANISERING 
Enhed for gentagne graviditetstab, Gynækologisk afdelinger på Hvidovre Hospital og Rigshospitalet
NOH Hillerød: Områdeansvarlig overlæge ###NAVN###

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
DSOG Guideline:
https://static1.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/5cf8a6b9efa703000120ecbe/1559799516598/180329+Endelig+ab+hab+guideline+rev.pdf
ESHRE Guideline:
https://academic.oup.com/hropen/article/2018/2/hoy004/4963604

ICD10-koder
Abortus habitualis N96.9

Bilag