Behandling med Rituximab på lungemedicinsk afsnit Y-701, Medicinsk afdeling C

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag

Formål
Beskrivelse af indikation og behandling med Rituximab

Målgrupper og anvendelsesområde
Personalet på lungemedicinsk afsnit Y-701, Medicinsk afdeling C, Herlev Gentofte Hospital

Definitioner

Fremgangsmåde

Indikationer
Indikationen stilles enten ved lunge-reuma ILS-MDT konference (ILS-MDT) eller ved lungemedicinsk morgenkonference under tilstedeværelse af mindst én ILS-speciallæge og typisk efter telefonisk konference med reumatolog på RH.
Indikation - CTD-ILD (interstitiel lungesygdom relateret til bindevævssygdomme) med følgende:
- Reumatoid artrit relateret progressiv interstitiel lungesygdom (RA-ILS).
- Andre indikationer (f.e. akut progression af polymyosit relateret ILS). 
Ved behandling af reumatoid artrit har Rituximab (RTX) størst effekt ved patienter med CRP forhøjelse og positiv reumafaktor (IgA/IgG/IgM) og/eller anti-CCP (Lal, Su et al. 2011).
Præparatet er omfattet af gældende regler for anvendelse af dyr sygehusmedicin.

Virkningsmekanisme
RTX er et kimært human-mus monoklonalt antistof rettet mod CD20-antigenet. Dette findes på normale modne B-lymfocytter og præ-B-lymfocytter. Når RTX bindes til CD20 antigenet på celleoverfladen, aktiveres immunsystemet, og den pågældende celle går til grunde ved hjælp af naturlige immunologiske mekanismer.

Kontraindikationer
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et af hjælpestofferne.
- Alvorlig hjertesvigt (NYHA 4).
- Aktive infektioner.
- Større sår.
- Svær immuninsufficiens.
- Graviditet og amning.
- Forsigtighed tilrådes ved neutrofilocyttal <1,5 x109/L og/eller trombocyttal <75 x109/L, da erfaring savnes.
Patienter, der har haft infusionsreaktion overfor infliximab (murint antistof), eller hvor der er mistanke til neutraliserende autoantistoffer, bør som hovedregel ikke have RTX. Hvis RTX vælges alligevel, bør det indgives under skærpet anafylaksi beredskab, dvs. ekstra iv-adgang og udpakket anafylaksibakke.

Forsigtighedsregler
Der er generelt ikke en betydeligt øget infektionsrisiko hos patienter behandlet med RTX (Buch, Smolen et al. 2011). Risikofaktorer for alvorlig infektion efter RTX behandling inkluderer:
- Tidligere alvorlige eller gentagne infektioner.
- Kronisk lungesygdom.
- Hjertesvigt.
- Lavt baseline IgG (<6 g/L).
- Tidligere cancer.
- Diabetes mellitus.
- Høj alder.
- Højt akkumuleret steroidforbrug.
(Gottenberg, Ravaud et al. 2010, Buch, Smolen et al. 2011, Md Yusof, Vital et al. 2019).
Hvis der tidligere har været hypotension under infusion af RTX, bør det overvejes at pausere behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med RTX.
Patienter med hjertelidelse bør monitoreres nøje under og umiddelbart efter infusioner.

Doseringsforslag

Reumatoid artrit relateret ILS
Gives oftest i kombination med methotrexat.
1000 mg intravenøs administreret dag 1 og 15.
Behandlingsserien kan gentages flere gange. Dog minimum 6 måneder mellem hver behandlingsserie.
Hvis patienten responderer på behandlingen, anbefales det, at man planlægger intervaller for gentagelse af behandlingen. Dette for at undgå unødvendig opblussen i sygdommen. Alternativt kan genbehandling ske, når patienten oplever opblussen i sygdommen.

Administration
Patienten observeres under behandlingen med værdier (BT, P, temperatur, respirationsfrekvens, iltmætning):
- Før infusionens start.
- Herefter hvert 30. minut, dvs. når infusionshastigheden øges.

Præmedicinering gives ½-1 time før infusion:
- paracetamol 1 g p.o.
- cetirizin 10 mg p.o. eller Clemastin 2 mg iv
- Inj. methylprednisolonsuccinat (Solu-Medrol) 80 mg i.v.

Infusionshastighed:
- Første infusion i hver serie: Initial infusionshastighed er 100 mg/time (50 ml/time). Hvert 30. minut øges infusionshastigheden med 100 mg/time (50 ml/time) til maximalt 400 mg/time (200 ml/time). Samlet infusionstid 3 t 15 min for 1000 mg.
- 2. infusion i hver serie: Hvis 1. infusion forløb ukompliceret, startes med 400 mg/time (200 ml/time). Efter 30 minutter øges infusionshastigheden til 800 mg/time (400 ml/time) til behandlingen er afsluttet. Samlet infusionstid 90 min. for 1000 mg.
Anførte infusionsregime anvendes også i tilfælde af genbehandling.
Såfremt der opstår betydende bivirkninger under infusionen, bør infusionshastigheden nedsættes eller kortvarigt afbrydes. Ved bedring af symptomerne kan infusionen fortsættes med halv hastighed.
RTX må ikke infunderes sammen med anden medicin.

Bivirkninger
Behandlingen tolereres generelt godt eller med acceptable bivirkninger for patienten.

Infusionsrelaterede bivirkninger:
Infusionsrelaterede bivirkninger ses hyppigt (30-45 %), især inden for de første 2 timer af 1. infusion og oftest bestående af feber, kulderystelser og træthed.
Andre infusionsrelaterede bivirkninger er rødme, angioødem, kvalme, urticaria/udslæt, hovedpine, halsirritation og rhinitis. De infusionsrelaterede bivirkninger reduceres betydeligt ved den anbefalede forbehandling.
FRA PRO.MEDICIN.DK.
Se desuden patientvejledningens information om bivirkninger.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
Meget sjældne tilfælde af PML med dødeligt udfald er blevet rapporteret efter anvendelse af RTX. Hvis der er mistanke om PML, skal behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Henvisning til en neurolog skal overvejes, hvis det er klinisk relevant.
For yderligere oplysninger henvises til produktresumé.

Hypogammaglobulinæmi
Hypogammaglobulinæmi efter behandling med RTX er velbeskrevet, men der foreligger ikke data for hvordan det optimalt håndteres. Graden af hypogammaglobulinæmi afhænger af akkumuleret dosis RTX (Isvy, Meunier et al. 2012), og kan ses i flere år efter behandlingen er afsluttet. Særlig lavt IgG ser ud til at have betydning for risikoen for infektioner og man kan derfor nøjes med at måle denne ved efterfølgende behandlinger (Buch, Smolen et al. 2011).
Risikoen for infektioner stiger ved IgG < 6 g/L (både ved baseline og ved genbehandlinger) (Md Yusof, Vital et al. 2019). Ved moderat til svært nedsat IgG bør genbehandling ske efter individuel vurdering og evt. i samråd med lokal hæmatolog eller immunolog. Se i øvrigt forsigtighedsregler.

Forprøver/undersøgelser før opstart
- CRP, hæmoglobin, trombocytter, leukocytter inkl. differentialtælling, ALAT, kreatinin, albumin.
- Total IgG, IgA og IgM.
- Screening for hepatitis B (HBs-antigen, HBs-antistof, HBc-antistof) og hepatitis C (anti-HCV), quantiferontest.
- HIV- samt graviditetstest kan overvejes.
Blodprøvekontroller
Hver 8. – 12. uge, samt før hver infusion tages kontrolblodprøver, som listet nedenfor.
- CRP, hæmoglobin, trombocytter, leukocytter inkl. differentialtælling, ALAT, kreatinin, albumin.
Forud for hver serie måles IgG.

Dosisjustering pga. almindelige laboratorieanormaliteter
Ved neutropeni (<1,0 x109/L) efter RTX-infusion bør behandlingen ikke gentages.
Ved hypogammaglobulinæmi (normalværdi afhænger af køn og alder) skal der kun gives immunglobulintilskud, hvis der samtidig er alvorlig infektion. Evt. konfereres med hæmatolog.
Dosis er i udgangspunktet fast. Ved laboratorieanormaliteter (f.eks. ALAT stigning, hypogammaglobulinæmi, neutropeni, trombocytopeni) efter behandling med RTX må det drøftes på konference, om der er relation til behandlingen, og om det i givet fald udgør en kontraindikation for fortsat behandling.

Vaccination
Da RTX medfører nedsat immunrespons ved vaccination, bør patienten så vidt muligt vaccineres, optimalt mindst 4 uger inden, opstart af RTX. Følgende vacciner kan overvejes:
- Influenza (gentages årligt)
- Tetanus (gentages hvert 10. år)
- Pneumokokker
- Hepatitis B til risikopatienter.
- Rejsevaccinationer

Graviditet, amning og mandlig reproduktion
Der henvises til reumatologisk national behandlingsvejledning for graviditet og amning.

Forholdsregler ved elektive operationer
Operative indgreb bør planlægges, så de ligger så langt væk fra RTX infusionerne som muligt.
Behandlingen kan tidligst genoptages efter veloverstået operation, når evt. sting er fjernet, og der ikke er tegn på mangelfuld sårheling eller infektion.

Forgiftning
Ingen kendte tilfælde af forgiftninger med RTX.

Ansvar og organisering

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil

Referencer
Pro.medicin.dk
Produktresume for Mabthera
Behandlingsvejledning fra Dansk Reumatologisk Selskab
Lokale behandlingsvejledninger fra AUH, Silkeborg, Aalborg.
Uptodate.com
Md Yusof MY, Kabia A, Darby M, Lettieri G, Beirne P, Vital EM, Dass S, Emery P. (2019) “Effect of rituximab on the progression of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: 10 years' experience at a single centre.” Rheumatology (Oxford) 56(8):1348-1357. 
Bredemeier, M., F. K. de Oliveira and C. M. Rocha (2014). "Low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis." Arthritis Care Res (Hoboken) 66(2): 228-235.
Buch, M. H., J. S. Smolen, N. Betteridge, F. C. Breedveld, G. Burmester, T. Dorner, G. Ferraccioli, J. E. Gottenberg, J. Isaacs, T. K. Kvien, X. Mariette, E. Martin-Mola, K. Pavelka, P. P. Tak, D. van der Heijde, R. F. van Vollenhoven and P. Emery (2011). "Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis." Ann Rheum Dis 70(6): 909-920.
Gottenberg, J. E., P. Ravaud, T. Bardin, P. Cacoub, A. Cantagrel, B. Combe, M. Dougados, R. M. Flipo, B. Godeau, L. Guillevin, X. Le Loet, E. Hachulla, T. Schaeverbeke, J. Sibilia, G. Baron and X. Mariette (2010). "Risk factors for severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry." Arthritis Rheum 62(9): 2625-2632.
Isvy, A., M. Meunier, C. Gobeaux-Chenevier, E. Maury, J. Wipff, C. Job-Deslandre, A. Kahan and Y. Allanore (2012). "Safety of rituximab in rheumatoid arthritis: a long-term prospective single-center study of gammaglobulin concentrations and infections." Joint Bone Spine 79(4): 365-369.
Lal, P., Z. Su, C. T. Holweg, G. J. Silverman, S. Schwartzman, A. Kelman, S. Read, G. Spaniolo, J. G. Monroe, T. W. Behrens and M. J. Townsend (2011). "Inflammation and autoantibody markers identify rheumatoid arthritis patients with enhanced clinical benefit following rituximab treatment." Arthritis Rheum 63(12): 3681-3691.
Md Yusof, M. Y., E. M. Vital, D. M. McElvenny, E. M. A. Hensor, S. Das, S. Dass, A. C. Rawstron, M. H. Buch, P. Emery and S. Savic (2019). "Predicting severe infection and effects of hypogammaglobulinaemia during therapy with rituximab in rheumatic and musculoskeletal diseases." Arthritis Rheumatol.

Bilag