Dyb venetrombose DVT - diagnosticering & behandling

Formål
Vejledningen er et supplement til Dansk Cardiologisk Selskabs nationale vejledning for behandling af lungeemboli og dyb venetrombose. Vejledningen indeholder uddrag af den nationale NBV med specifikation af særlige lokale forholdsregler.

Målgrupper og anvendelsesområde
Vejledningen henvender sig til læger og sygeplejersker, der er involveret i undersøgelse og behandling af patienter med dyb venetrombose (DVT).

Definitioner
Forkortelser
- DOAK: Direkte orale antikoagulantia, tidligere benævnt NOAK.
- DVT: Dyb venetrombose.
- FEU: Fibrinogen equivalent units.
- GFR: Glomerulær filtrationshastighed.
- INR: International normaliseret ratio.
- LMH: Lavmolekylært heparin.
- LE: Lungeemboli.
- NBV: National behandlingsvejledning.
- NPV: Negativ prædiktiv værdi.
- NOAK: Non-VKA orale antikoagulantia, benævnes nu DOAK.
- PTS: Posttrombotisk syndrom.
- UL: Ultralyd
- VKA: Vitamin K-antagonist.
- VTE: Venøs tromboemboli.
Dyb venestrombose (DVT)
Ved DVT forstås her trombedannelse i de dybe vener i over- eller underekstremiteter og bækkenet. Undersøgelse og behandling af DVT i overekstremiteterne er beskrevet i et afsnit efter beskrivelsen af DVT i underekstremiteter og bækkenvener. Cerebrale og splankniske venestromboser er ikke omtalt.
For superficiel venetrombose henvises til: Superficiel venetrombose (SVT) - Diagnose og behandling.

Fremgangsmåde DVT i underekstremiteter og bækken
DVT i underekstremiteter og bækken er en relativ hyppig tilstand med en incidens på ca. 1 tilfælde pr. 1.000 personer pr. år. Risikoen øges fra ca. 1/10.000/år for individer <40 år til ca. 1/100/år hos individer >80 år.

Ætiologi
Man skelner mellem provokeret og uprovokeret DVT. Ved provokeret DVT i underekstremiterne forstås DVT, hvor der kan påvises temporære risikofaktorer for trombedannelse (Ref.: ISTH):
- Potentielt persisterende, muligt temporære risikofaktorer
- Aktiv cancer, defineret som:
- Cancer, hvor der ikke er givet potentielt kurativ behandling
- Igangværende behandling
- Holdepunkter for, at behandlingen ikke har været kurativ
- Større, temporære risikofaktorer
- Kirurgi i generel anæstesi i mere end 30 minutter
- Sengeliggende i ≥3 dage med akut sygdom
- Kejsersnit
- Mindre, temporære risikofaktorer
- Kirurgi i generel anæstesi i mindre end 30 minutter
- Hospitalsindlæggelse i <3 dage med akut sygdom
- Østrogenbehandling
- Graviditet og puerperium
- Bentraume med nedsat mobilitet i ≥3 dage.
Ved uprovokeret DVT forstås DVT, hvor ingen af ovennævnte provokerende faktorer er til stede, men hvor man i stedet finder permanente arvelige eller erhvervede risikofaktorer eller ingen påviselig årsag (idiopatisk DVT).

Symptomer og kliniske fund
Typiske symptomer er ømhed, rødlig misfarvning og hævelse af den ramte ekstremitet. Diagnosen kan ikke stilles alene på anamnese og klinisk undersøgelse, da en række andre kliniske tilstande kan have lignende symptomer. Til vurdering af den kliniske sandsynlighed for DVT i underekstremiteterne anvendes Wells’ Score:
Tabel 1. Wells’ Score til vurdering af sandsynlighed for DVT
###TABEL_1###

Anvendelse af D-dimer-analysen ved mistanke om DVT
D-dimer er et nedbrydningsprodukt af fibrin. DVT er oftest ledsaget af forhøjet plasmakoncentration af D-dimer, men forhøjede værdier kan også ses også ved cancer, svær infektion eller inflammation, graviditet, høj alder mv. Ikke-forhøjet D-dimer kan anvendes til at udelukke DVT, hvis der samtidig er lav klinisk sandsynlighed for DVT. 
Tærsklen for negativ D-dimer test er <0,5 FEU/l for patienter ≤50 år. For ældre patienter er tærsklen = alder/100, dvs testen er negativ, hvis D-dimer er <0,8 FEU/l hos en 80-årig patient.

Billeddiagnostisk undersøgelse
Hvis der er lav klinisk sandsynlighed for DVT, og D-dimer er under den diskriminative grænse, er billeddiagnostisk undersøgelse ikke nødvendig for at udelukke DVT. Hvis der er lav til intermediær klinisk sandsynlighed for DVT, og D-dimer er forhøjet, er der indikation for ultralydscanning af ekstremiteten. Såfremt der er høj klinisk mistanke om DVT, er der indikation for ultralydscanning uanset, om D-dimer er normal.
Scanningen udføres som duplexscanning (venekompression + farve-Doppler til flow-undersøgelse) fra ankelniveau til bækken.
Hvis DVT skønnes usandsynlig på grund af lav klinisk sandsynlighed og normal D-dimer, bør patienten tilbydes revurdering med ultralydscanning efter en uge, hvis symptomerne fortsat er til stede.
Figur 1. Flow-diagram for udredning ved mistanke om DVT

Differential diagnoser
Erysipelas, cellulitis, compartmentsyndrom, nekrotiserende fasciitis, bakercyste, artrit, fibersprængning, seneruptur, posttrombotisk syndrom

Anamnese og objektiv undersøgelse
Anamnesen bør indeholde oplysninger om eventuel familiær disposition til VTE, mulige VTE-provokerende risikofaktorer, eventuel tidligere tromboembolisk sygdom samt varighed af symptomerne. 
5-10% af patienter med DVT har cancer, men hvis ikke cancer mistænkes anamnestisk (B-symptomer: træthed, nedsat appetit, vægttab, feber, nattesved) eller ved klinisk undersøgelse (f.eks ved exploratio rectalis, palpation af abdomen, mammae, testikler m.v.), skal der ikke foretages yderligere screening for malign sygdom ved førstegangs DVT.

Øvrige undersøgelser ved indlæggelsen
Hæmoglobin, trombocytter, INR, CRP, leukocytter, kreatinin, natrium, kalium og EKG. 
Ca. halvdelen af patienter med DVT har også lungeemboli, men kun 5% af patienterne har symptomer på lungeemboli. Hvis patienten har symptomer på lungeemboli, foretages undersøgelser som beskrevet i vejledningen om Lungeemboli.

Behandlingsvalg
Ved iliofemoral DVT kan man med kateterdirigeret trombolysebehandling og stentning af stenoser opnå reetablering af normalt venøst afløb i benet og dermed undgå udvikling af posttrombotisk syndrom (PTS). Ved øvrige lokalisationer af DVT i underekstremiteterne gives antikoagulationsbehandling.

Indikation for kateterdirigeret trombolysebehandling
- DVT proksimalt for v. poplitea (v. poplitea skal være åben)
- Alder 15-70 år
- Symptomvarighed <14 dage

Kontraindikationer
- Tidligere ipsilateral DVT
- Aktiv cancer eller anden alvorlig sygdom med forventet levetid <2år
- Kateterbaseret intervention kan ikke gennemføres (tekniske årsager, urolig patient mv)
- Patienten tåler ikke jodholdig kontrast eller heparin (allergi, tidligere HIT)
- Høj risiko for blødning under trombolysebehandlingen:
- Aktiv blødning eller kendt patologisk blødningstendens
- Kirurgi, partus, biopsi eller andre invasive procedurer for <10 dage siden
- Gastrointestinal blødning for <3 måneder siden
- Svær lever- eller nyreinsufficiens
- Intrakraniel/intraspinal tumor/blødning eller tidligere apopleksi
- Svær hypertension
- Trombocyttal <100 mia/l.
- Spontan INR >1,6 eller INR >2,0 pga VKA-behandling
- Terapeutisk dosis af lavmolekylært heparin for <12 timer siden
- Behandling med ADP-receptorhæmmer for <7 dage siden.
Hvis der er indikation og ingen kontraindikationer for kateterdirigeret trombolysebehandling, kontaktes vagthavende læge i Karkirurgisk Klinik, Rigshospitalet, med henblik på overflytning.
Indtil overflytning kan finde sted, behandles patienten med inj. Innohep 175 IE/kg sc x 1 dgl.
Kvinder, der bruger P-piller, bør ikke stoppe med P-pillerne inden overflytning, da man gerne vil undgå menstruation under trombolysebehandlingen.

Antikoagulationsbehandling
Antikoagulationsbehandling indledes på begrundet klinisk mistanke (Høj klinisk sandsynlighed eller moderat klinisk sandsynlighed kombineret med forhøjet D-dimer), hvis ultralydundersøgelse ikke kan foretages umiddelbart. 
Antikoagulationsbehandlingens formål er at hindre: 1) proksimal vækst af den venøse trombe, 2) embolisering af tromben 3) recidiv af DVT og LE, 4) senkomplikationer i form af posttrombotisk syndrom.

Valg af behandling med antikoagulantia
- inj. Innohep 175 IE/kg sc x 1 dgl. gives, hvis:
- patienten er gravid
- patienten har aktiv cancer
- patienten er mulig kandidat til kateterdirigeret trombolysebehandling
- patienten har nyreinsufficiens med GFR <15 ml/min. (Innohepdosis halveres ved GFR <20 ml/min.)
- Hvis Innohep ikke er indiceret, gives enten Eliquis eller Xarelto. 
- Tabl. Eliquis 10 mg x 2 dgl. i en uge, efterfulgt af 5 mg x 2 dgl.
- Tabl. Xarelto 15 mg x 2 dgl i 3 uger, efterfulgt af 20 mg x 1 dgl. (ved GFR 15-30 ml/min reduceres vedligeholdelsesdosis til 15 mg x 1 dgl). Da vedligeholdelsesdosis kun skal gives én gang dgl, kan Xarelto af kompliansmæssige årsager være at foretrække til patienter, der ikke får anden medicin, der skal doseres flere gange dgl.
- Ved antifosfolipidsyndrom, eller hvis DOAK ikke tåles, eller patienten fravælger DOAK af økonomiske årsager, gives:
- Tabl. Marevan. Behandlingen gives i kombination med inj. Innohep 175 IE/kg sc x 1 dgl. i mindst 5 døgn, og indtil INR har ligget mellem 2 og 3 i mindst 2 dage.
Yderligere oplysninger om behandling med DOAK, Marevan og Innohep findes i VIP-dokumenterne:
- Antikoagulationsbehandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK)
- Antikoagulationsbehandling med Vitamin K-Antagonister (VKA-behandling)
- Behandling med tinzaparin (Innohep) under pausering eller utilstrækkelig virkning af antikoagulant behandling med vitamin K-antagonister (VKA)

Kompressionsstrømper
Effekten af kompressionsstrømper til knæniveau på risikoen for PTS ved behandling af proksimal DVT er dokumenteret i en række randomiserede kliniske studier med god patientkomplians. I et nyere studie fandtes ingen signifikant effekt af kompressionsstrømper, men der var i studiet lav patientkomplians og stort frafald. 
Det anbefales, at patienter med proksimal DVT får knælange kompressionsstrømper (30-40 mm Hg), der bruges i dagtimerne i mindst 6 måneder. Derefter løbende individuel vurdering. Hvis der ikke er tegn på PTS, kan patienten herefter ophøre med brug af kompressionsstrømpe.
Såfremt patienten udvikler tegn på posttrombotisk syndrom, kan patienten søge kommunen om betaling af kompressionsstrømper i henhold til lov om social service §112. Kommunen dækker udgifterne til 2 kompressionsstrømper årligt, såfremt der er tale om en varig kredsløbslidelse med væsentlige symptomer.
Kompressionsstrømper er kontraindiceret ved perifer arteriel insuficiens.

Varighed af antikoagulationsbehandling
Der gives antikoagulationsbehandling i mindst 3 måneder. Endelig beslutning om behandlingsvarigheden tages ved patientens 3-måneders kontrol i AK-klinikken.

Henvisning til AK-klinikken
Alle patienter med DVT skal ved udskrivning henvises til AK-klinikken. Tiderne til AK-samtale ved AK-sygeplejerske, speciallæge samt evt. kontrolprøver bestilles som best./ord og bookes af sekretær i Hjerteafdelingen. Yderligere oplysninger vedrørende henvisning findes i VIP-vejledningen ”AK-henvisning til Antikoagulations-klinikken”.
Den sygplejefaglige indsats er beskrevet i VIP-vejledningen: VTE-klinikken - Den sygeplejefaglige indsats.
Alle patienter undersøges af en af AK-klinikkens læger efter ca. 3 måneders behandling. Her vurderes:
- Kliniske følger efter DVT: tegn på udvikling af PTS.
- Tegn på komorbiditet, som kan øge risikoen for recidiv ved behandlingsophør
- Behov for dupleksscanning til undersøgelse for resttrombose
- Behov for trombofiliscreening
- Temporære og permanente risikofaktorer for recidiv ved ophør med behandling.
- Om patienten skal ophøre med behandling, have længerevarende temporær behandling eller have livslang tromboseprofylakse.

Prognose
Ved ophør med antikoagulationsbehandling efter 3-6 måneder uden samtidig vurdering af risikofaktorer for recidiv vil 10-15% få recidiv inden for et år, 20-30% inden for 5 år og 30-40% inden for 10 år. Risikoen for recidiv er generelt høj hos mænd, ved proksimal DVT og ved forhøjet D-dimer målt 2-3 uger efter ophør med behandling. Ved recidiv af DVT 6-dobles risikoen for udvikling af PTS.

Fremgangsmåde ved DVT hos cancerpatienter
Patienter med aktiv cancersygdom udgør en særlig problemstilling i relation til den sekundære tromboseprofylakse (se også klaringsrapport om cancerassocieret trombose på www.dsth.dk). 
Cancerpatienter har sammenlignet med patienter uden cancer en ca. 4 gange øget risiko for VTE-recidiv og fordoblet risiko for blødning. Særlige problemer for cancerpatienten er øget komorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktioner og varierende lægemiddeloptag (f.eks. kvalme, opkastning, diaré), hvilket vanskeliggør styring af INR.
Oftest anvendes til cancerpatienter behandling med LMH, som sammenlignet med VKA medfører halvering af recidivrisiko med uændret blødningsrisiko. Der anvendes Innohep 175 IE/kg sc x 1 dgl. Ved ambulant behandling får cancerpatienter udleveret Innohep fra AK-klinikken.
Alternativt kan cancerpatienter behandles med Eliquis eller Xarelto, men DOAK frarådes ved gastrointestinal og urogenital cancer, hvor behandlingen medfører øget risiko for blødning, samt ved behandling af patienter i kemoterapi, hvor interaktion kan medføre øget eller nedsat antikoagulant virkning. Hvis det vælges at behandle patienten med en faktor Xa-hæmmer, skal patienten have recept herpå, idet disse præparater ikke udleveres fra AK-klinikken. 
Behandlingsvarigheden vurderes individuelt i AK-klinikken. Som udgangspunkt fortsættes behandling, så længe der er aktiv cancer/aktiv cancerbehandling.

Fremgangsmåde ved DVT hos gravide
Graviditet medfører sammenlignet med jævnaldrende ikke-gravide kvinder en 6-fold stigning i risikoen for VTE som følge af hyperkoagulabilitet og øget tryk på de dybe bækkenvener med kulmination omkring fødselstidspunktet og i det tidlige puerperium.

Behandling
Erfaringen med kateter-dirigeret trombolyse af iliofemoral DVT hos gravide er begrænset, men behandlingen bør overvejes ved svære symptomer (flegmacia coerulea dolens), som ikke aftager efter få dages behandling med Innohep. 
Gravide med DVT behandles med Innohep, der i modsætning til VKA og DOAK ikke passerer placenta. Justering efter anti-Xa niveau kan overvejes hos kvinder med høj kropsvægt, eller hvor det skønnes klinisk nødvendigt af andre årsager. Eliminationen af LMH øges under graviditeten. Patienterne følges i AK-klinikken, som tager stilling til eventuel ændring af LMH-dosis.
Post partum fortsættes behandling med Innohep i mindst 6 uger, hvis patienten derefter kan ophøre med behandling. Hvis der skal gives længerevarende behandling, indledes behandling med Marevan kort efter nedkomsten. Marcoumar og DOAK er kontraindiceret, så længe kvinden ammer. 
Ved behov for langvarig behandling kan patienten efter ophør med amning enten oplæres i selvstyring af marevanbehandling eller overgå til behandling med DOAK. Der skal da gives information om, at DOAK er kontraindiceret, hvis patienten planlægger ny graviditet.
Alle kvinder med tidligere VTE skal ved graviditet have tromboseprofylakse med LMH.

Fremgangsmåde ved DVT i overekstremiteter
DVT er i ca. 90% af tilfældene lokaliseret til de dybe vener i bækken og underektremiteter og ca.10% i overekstremiteterne.

Ætiologi
DVT i overekstremiteterne er oftest provokeret af endostelskade i venen. Trombofili findes sjældent. Man skelner mellem:
- Subclavia-DVT pga afklemning af venen mellem clavicula og costa I (Paget-Schrötter syndrom)
- DVT provokeret af intravenøse katetere eller elektroder eller ved infusion af kartoksiske lægemidler.
- Migrerende tromboflebit hos cancerpatienter
Ad 1: Paget-Schrötter syndrom ses oftest hos yngre personer og kan skyldes konstitutionel kort afstand mellem clavicula og costa 1 eller intimabeskadigelse ved forceret elevation og abduktion af armen. Fx synes basketballspillere at have særlig risiko for subclavia-DVT. Trombosen kan progrediere til proksimale del af v. axillaris og v. jugularis, men yderst sjældent længere distalt.
Ad 2: Fremmedlegemer i karbanen er en velkendt årsag til trombose. Ved bakteriel infektion eller i.v. indgift af kartoksiske antibiotika eller kemoterapeutika øges tromboserisikoen betydeligt. 
Ad 3: Cancer-associeret tromboflebit i overekstremiteterne skyldes oftest cancer i pancreas, ventrikel eller lunger. Der er ofte varierende involvering af dybe og overfladiske vener i armen (thrombophlebtis migrans, Trousseau’s syndrom).
Uden for onkologisk regi er Paget-Schrötter syndrom den hyppigst forekommende form for DVT i overekstremiteterne.

Diagnostik og behandling
Overekstremitets-DVT medfører hævelse og ømhed af armen samt øget venetegning på arm og hånd. Der kan endvidere være rødlig eller cyanotisk misfarvning af armen. Diagnosen stilles ved UL-undersøgelse. D-dimer er ofte falsk negativ og dermed uden diagnostisk værdi. Overekstremitets-DVT kan være ledsaget af lungeemboli, men større embolier ses sjældent. Der gives antikogulant behandling ligesom ved DVT i underekstremiteterne, dvs. DOAK, Marevan indledt med Innohep eller Innohep alene. Herefter henvises patienten til ambulant opfølgning i AK-klinikken.
Hos patienter uden malign sygdom svinder symptomerne oftest efter nogle ugers antikoagulant behandling. Patienter med kateterinduceret DVT skal have kateteret fjernet.

Behandlingsforløb
Symptomerne regredierer i takt med udvikling af kollateraler eller rekanalisering af venen. Hvis venen rekanaliseres, bliver patienten i reglen symptomfri, men der er så mulighed for, at patienten senere kan få retrombose. Hvis venen forbliver lukket, kan patienten også blive symptomfri, hvis der udvikles tilstrækkeligt med kollateraler. Kollateralerne kan ses som subkutane kar fortil i skulderregionen og subclavikulært. Hvis patienten ender med vedvarende hævelse af armen, vil tungt arbejde medføre forbigående øget hævelse af armen, tunghedsfornemmelse og eventuelt smerter i armen. 
Recidiv ses sjældnere end ved DVT i underekstremiteterne. Hvis recidiv opstår, gentages antikoagulationsbehandling, og hvis det lykkes at få venen rekanaliseret, bør operativ fjernelse af costa I overvejes. Efter fjernelse af costa I kan eventuel stenose i subclavia behandles med ballondilatation og stentning. Stentning er kontraindiceret ved bevaret costa I.

Ansvar og organisering
Hjerteafdelingens Trombokardiologigruppe & Videncenter for AK-behandling, Hjerteafdeling Y, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital.

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Dansk Cardiologisk Selskab (DCS): NBV 12. Lungeemboli og dyb venetrombose
- Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH): Behandlingsvejledninger
- VIP-vejledning: Superficiel venetrombose (SVT) - Diagnose og behandling
- VIP-vejledning: AK - henvisning til Antikoagulations-klinikken
- VIP-vejledning: VTE-klinikken - Den sygeplejefaglige indsats 
- Lægemiddelstyrelsen: DOAK frarådes til patienter med antifosfolipidsyndrom
- VIP-vejledning: Antikoagulationsbehandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK)
- VIP-vejledning: Antikoagulationsbehandling med Vitamin K-Antagonister (VKA-behandling)
- VIP-vejledning: Behandling med tinzaparin (Innohep) under pausering eller utilstrækkelig virkning af antikoagulant behandling med vitamin K-antagonister (VKA)
- Kearon et al. Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost 2016;14:1480-3.

Akkrediteringsstandarder

Bilag