Kontinuerlig infusion af piperacillin/tazobactam, meropenem og vancomycin

Formål
At beskrive administrering og dosering af Piperacillin/Tazobactam, Meropenem og Vancomycin som kontinuerlig infusion til kritisk syge patienter indlagt på Intensiv Terapi Afsnit, BFH, mhp. optimering af den antibiotiske behandling, hvor enten Piperacillin/Tazobactam, Meropenem og/eller Vancomycin er indiceret.

Målgruppe og anvendelsesområde
Læger og plejepersonale ansat på Intensiv Terapi Afsnit, BFH.

Definitioner
MIC = Minimum Inhibitory Concentration, herved forstås den mindste koncentration af antibiotika, der netop kan hæmme mikroorganismens vækst.
PK/PD = Pharmakokinetisk/Pharmakodynamisk
LOS = Length Of Stay

Baggrund
Beta-laktam antibiotika
Beta-laktam antibiotika, dvs. penicilliner, cefalosporiner og carpapenemer, er baktericidt-virkende antibiotika med tidsafhængig effekt. Effekten er således mindre afhængig af koncentrationen, men i høj grad afhængig af tiden, hvor koncentrationen er over MIC. Maximal effekt kan derfor sikres ved at holde koncentrationen > MIC ved enten forlænget (>4 t) eller kontinuerlig infusion. Der findes nu evidens for at forlænget infusion (>4 t) eller kontinuerlig indgift af beta-laktam antibiotika reducerer mortaliteten hos kritisk syge patienter på Intensiv.
Vancomycin
Intravenøs Vancomycin gives til behandling af gram-positive infektioner, primært stafylokokker, streptokokker og enterokokker, når bakterien er eller mistænkes for at være resistent mod beta-laktam antibiotika eller når beta-laktam antibiotika ikke kan anvendes grundet f.eks. allergi. Fordelen ved kontinuerlig infusion i stedet for intermitterende dosering er, at man hurtigt opnår målkoncentrationen (20 mg/L) og får et stabilt serum-koncentrationsniveau. Risikoen for nefrotoxicitet (som øges ved koncentrationer > 25 mg/L) er sandsynligvis lavere ved kontinuerlig infusion. Den totale døgndosis bliver ofte lavere, når Vancomycin gives som kontinuerlig fremfor intermitterende dosering. Ved kontinuerlig infusion af Vancomycin fremfor intermitterende dosering opnås mindsket mortalitet, bedre farmakologisk profil og mindre nyrepåvirkning.

Fremgangsmåde
Kontinuerlig infusion af Piperacillin/Tazobactam og Meropenem gives efter følgende principper:
- Giv bolus dosis Piperacillin/Tazobactam eller Meropenem.
- Efter 30 min startes infusion, se skema
- Giv svarende til normal nyrefunktion de første 48 t, pga. hyperdynamisk kredsløb, væskeloading og stort fordelingsvolumen.
- Efter 48 timer reduceres dosering i henhold til nyrefunktion jf. nedenstående tabel.
###TABEL_1###
*: Ved CNS infektionsmistanke, øges dosis infusion til 1,5 g over 3 timer eller 1 g over 3 timer i henhold til nyrefunktion.
Obs: holdbarhed af Meropenem-infusionsblandingen er 3 timer.
Ved begrænsede IV adgange:
- Stop infusion
- Skyl med 10 ml NaCl
- Giv medikament som bolus
- Skyl efter med 10 ml NaCl
- Genoptag infusion med antibiotika
- Infusionen må være stoppet i 30 min
Overgang til stamafdeling:
Antibiotisk behandling omlægges til intermitterende dosering, se tabel 1 og 2
###TABEL_2###
###TABEL_3###
Kontinuerlig infusion af Vancomycin gives efter følgende principper
Gives som bolus og herefter infusion over 24 timer.
Giv bolus dosis i henhold til vægt (ca. 25 mg/kg):
###TABEL_4###
- Glukose 5 %
Start vedligeholdelses infusion, med det samme efter bolus, i henhold til nyrefunktion:
###TABEL_5###
- Fortynd doser op til 1250 mg i 250 ml glukose 5 % og doser over 1250 mg og op til 3000 mg i 500 ml glukose 5 %.
P -Vancomycin måling gøres efter 12-24 timer, kl. 06 om morgenen under pågående infusion. Målet er at opnå en steady-state koncentration på 20-25 mg/t. Vancomycin dosering for de næste 24 timer justeres til stuegang.
###TABEL_6###
Når patienten flyttes til sengeafdeling:
Ved døgndosis Vancomycin > 1250 mg fordeles på 2 doser
Ved døgndosis Vancomycin < 1250 mg gives dosis som enkelt dosis
Gentag s-Vancomycin døgnet efter udskrivelse.

Referencer, lovgivning og faglig evidens
Maksimal baktericid aktivitet for penicilliner opnås bedst når den ubundne stofkoncentration overstiger MIC 50 % af doseringsintervallet. PK/PD målet for Piperacillin mod gram negative bakterier er 50% fT>MIC.
Baseret på litteraturen, der undersøger PK/PD af Piperacillin-Tazobactam mod pseudomonas aeruginosa, er sandsynligheden for at opnå en tilstrækkelig Piperacillin koncentration i dosering tiden ikke tilstede ved den normale dosering med 4,5g x 3. Hvis man derimod giver det som kontinuerlig infusion opnås i højere grad tilstrækkelig koncentrationens niveauer. [8,9]
I 2007 omlagde man Tazocin fra bolus dosering til infusion på et hospital og så signifikant lavere 14-dages dødelighed og median hospital LOS sammenlignet med patienter, der fik intermitterende boli. [10]
I 2011 laver Yost et al. et retrospektive kohort studie om forlænget infusion af Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT). Infusion blev sammenlignet med intermitterende dosering af β-lactam (cefepim, ceftazidim, imipenem-cilastatin, meropenem, doripenem og Piperacilin-Tazobactam. Dødsfald under hospitalsindlæggelse blev signifikant reduceret i Piperacillin-Tazobactam-gruppen med infusion mod gruppen modtagende bolus dosering af antibiotika, henholdsvis 9,7% mod 17,9% (p = 0,02). En multivariat analyse i samme undersøgelse viste langvarig overlevelse hos patienter, der fik forlænget infusion Piperacilin-Tazobactam (~ 3 dage) sammenlignet med patienter med antibiotika, der ikke blev udvidet med infusion.[11]

Kilder
- McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:271-288.
- Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of ’bug and drug’. Nat Rev Microbiol 2004;2:289-300.
- McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ. Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors ofoutcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008;31:345-351.
- Li C, Du X, Kuti JL, Nicolau DP. Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother 2007;51:1725-1730.7.
- Klepser ME, Kalpana BP, Nicolau DP, et al. Comparison of bactericidal activities of intermittent and continuous infusion dosing of vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. Pharmacotherapy. 1998; 18(5): 1069-1074 
- Matthews Z. Vancomycin continuous infusion: a cohort of 23 intensive care unit patients. Aus J Hos Pharm. 2001;31:108-110 
- Carmichael SJ, Thomson AH. Guidelines for the use of vancomycin by continuous infusion. North Glasgow NHS Trust, Western Infirmary (2003)
- Huttner A, Harbarth S, Hope W, Lipman J, Roberts JA. Therapeutic drug monitoring of the beta-lactam antibiotics: what is the evidence and which
patients should we be using it for? J Antimicrob Chemother 2015. doi: dkv201.
- Sime FB, Roberts MS, Peake SL, Lipman J, Roberts JA. Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review. Ann. Intensive Care 2012;2:35.
- Abdul-Aziz MH, Lipman J, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, Dulhunty J, Kaukonen KM, Koulenti D, Martin C,Montravers P, Rello J, Rhodes A, Starr T, Wallis SC, Roberts JA. DALI Study Group. Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort. J Antimicrob Chemother 2015. doi: dkv288.
- Yost RJ, Cappelletty DM; RECEIPT Study group. The Retrospective Cohort of Extended-Infusion Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT) study: a multicenter study. Pharmacotherapy. 2011 Aug;31(8):767-75. doi: 10.1592/phco.31.8.767.