Extrauterin graviditet, diagnostik og behandling

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag

Målgrupper og anvendelsesområde
Målgruppen er alle behandlende læger, jordemødre, sygeplejersker og SOSU-assistenter, ansat i Gynækologisk/Obstetrisk afdeling.

Definitioner

Fremgangsmåde
Indhold:
Ætiologi
Diagnose
Vaginal ultralyd
Kirurgisk behandling
Ekspektering
Methotrexate
Persisterende trophoblast
Kontroller
Information
Litteratur

Forekomst:
Incidens godt 1 % af alle graviditeter (1,2).
Lokalisation, mest almindelig er lokalisation i ægleder. 
Ætiologi:
Disposition: Kvinder med tidligere kirurgiske indgreb på salpinx (OR=21) inkl sterilisation, gravid med IUD, fertilitetspatienter og kvinder med tidligere ekstrauterin graviditet (EUG) (OR=8,3) og underlivsbetændelse (OR=2,5).

Diagnose:
Anamnese:
Subjektive symptomer med abdominalsmerter, evt. skuldersmerter, uregelmæssige blødninger, pletblødning, menostasi, graviditetssymptomer, positiv humant chorio gonadotropin (hCG), evt. sidste menstruation svagere end normalt.
Objektive fund:
Ømhed ved GU, evt. peritoneal reaktion, uterus mindre end svarende til menostasien, udfyldning sv. til et adnex. Shockeret pt. ses sjældent.
Vaginal ultralyd: 
- Manglende Intrauterin gestationssæk (er synlig hos 80% af normale grav. ved s-hCG > 2500 IE/l). I stimulerede cykli (og flerfolds graviditet) bør man forvente en højere hCG-værdi før graviditeten kan ses (diskriminationszone). En mere sikker diagnostik opnås ved negativ ULS 24 dage efter konceptionen (sv.t 10 dage efter pos.grav.test). (3).
- Diskriminationszone (hCG værdi hvor graviditeten skal kunne ses) er uhensigtmæssig (13)
- Pseudogestationssæk (10-20 % af EUG, karakteriseret ved central beliggenhed ekkofattig opklaring i uterus samt manglende dobbeltkonturering)
- Cystisk eller anden adnex udfyldning. (X-ut med hæmatosalpinx og Doughnut sign
- Heterotrop graviditet (intra- og extrauterin graviditet samtidig) ses i 1,1% af ex.ut.grav. (6) sv.t ca 20 om året i DK. Ses især ved assisterede cykli.
- Fund af fri væske intraperitonealt eller i fossa Douglasi.
- Cervical grav. (1% af de ekstrauterine) kan beh. med MTX eller evac.+ Folly kateter i cervicalkanalen.
Biokemi:
S-hCG stiger langsommee end normalt (85% af normal graviditet sker der mindst en fordobling af HCG på 2 dage, hvilket dog også er tilfældet for 7% af EUG).
Følges med 48 timers interval i obs. periode.
Ikke signifikant stigning i HCG over tre prøver, sammenholdt med smalt midtlinieekko, er ofte diagnostisk for extrauterin graviditet. Dog skal opmærksomheden henledes på at 15% af normale graviditeter har "insignifikant stigning" i mellem 4. og 6.uge (4).
Hb. fald.
Laparoskopi: Endelig diagnose stilles almindeligvis ved laparoskopi.
Dog kan meget tidlig extrauterin graviditet overses. Ses salpings tydelig forstørret, evt. over et område på få cm, fjernes denne. I modsat fald bør rutinemæssig fjernelse af formodet afficeret salpinx ikke foretages. (Se afgørelse fra Patienterstatningen 2014)
I tvivlstilfælde kan evacuatio evt. udføres. ("hastemik." giver ikke hurtigere svar)
Præoperativt:
Hgb, Type og evt BAS test.
Hgb og S-hCG følges i evt. obs. periode.
Ved formodning om større intraabdominale blødninger, kan forlig på blod overvejes.

Behandling:
Behandling ofte afhængig af pt's situation. Diskuter derfor det forestående indgreb med pt. i detaljer (salpingectomi, laparotomi osv.). Aftale noteres i journalen.
Kirurgisk behandling foretrækkes ved
- mistanke om blødning,
- påvirket AT,
- moderate til svære smerter,
- krav om hurtig afslutning af forløbet,
- ønske om sterilisation/fjernelse af æggeleder
- ved tvivl om graviditetens lokalisation / heterotrop graviditet.
Salpingektomi er afdelingens standardbehandling hos kvinder med eller uden graviditetesønske og makroskopisk normal kontralateral salpinx.
Tubotomi (åbning af æglederen og fjernelse af gravidtetsvævet) ved kontralateral makroskopisk normal salpinx bedrer ikke den efterfølgende graviditetsrate, men forøger risikoen for persisterende trofoblast og fornyet medicinsk eller kirurgisk behandling, samt peroperativ blødningsrisiko. (Evidens 1a)
Hvis den kontralaterale salpinx er makroskopisk patologisk eller kvinden har stærk præference for salpingsbevarende behandling, bør tubotomi (video (4 MB)) overvejes (DSOG 2016) eller MTX behandling.
Der skal i så tilfælde informeres om:
- At efterfølgende salpingektomi kan blive nødvendigt pga. blødning
- Risiko for persisterende trofoblast er ca. 10 % med efterfølgende MTX behandling eller fornyet kirurgi
- Opfølgningsprogram med hCG (se kontrol efter MTX beh. herunder)
- Øget risiko for gentaget medicinsk eller kirurgisk intervention
Diskuter derfor det forestående indgreb med pt. i detaljer (salpingectomi, laparotomi osv.). Aftale noteres i journalen.
Risikoen for konvertering fra laparoskopi til laparotomi er fra 5-14% (danske tal fra 7 centre, 2009). Formentlig lavere idag.
Risiko for tarm-, blære- eller anden organlæsion ved laparoskopi ca. 0,2% (egne tal)
Er operatøren per-operativt usikker på, om der er tale om graviditetsvæv i tuba, skal denne lades urørt, med mindre andet er aftalt med patienten forud for operationen, eller der er væsentlig argumenter for fjernelse. (se afgørelse fra Patienterstatningen 2014)
Laparoskopi: se særlig instruks
Ekspektering:
Ved faldende s-hCG over tre prøver og minimale subjektive samt objektive symptomer, kan pt. om ønskeligt følges med smertevarsel (se herunder) til ugentlig amb. kontrol af s-hCG (evt. hver 14.dag) .
Er udfyldningen mindre end 4 cm kræver 70% af disse ptt. ikke yderligere behandling.
S-hCG er af begrænset værdi som markør for risikoen for ruptur. Lave (eller faldende) værdier udelukker ikke ruptur af salpinx. Dog tillades ambulant behandling af asymptomatiske patienter med s-hCG over 2000 IE.
Vedvarende stigning eller tiltagende symptomer indicerer ofte operativ behandling.
Methotrexate (MTX)
- Kræver sikker diagnostik! (mindst tre HCG, gest.alder >24 dage fra konceptionstidspunktet, erfaren scannør)
NB! Heterotrop graviditet. (6)
Som primærbehandling bedst ved
- hCG <1500 IU/L (hyppigheden af persisterende trophoblast 12% når hCG var mindre end 1000mIU/mL, 29% når hCG ligger mellem 1000 og 2000mIU/mL, og 41% når hCG er mellem 2000 og 3000 mIU/mL (7)). Når undtagelsesvis der behandles på værdier over 5000IU/L), vil man få større succerate med to behandlinger (16).
- Ekstrauterin graviditet uden fosterhjerteaktion (8)
- Udfyldninger mindre end 3,5cm eller
- Ingen mistanke om blødning (hvis der er hæmatoperitoneum ved initieringen af MTX beh. er den relativ risiko 5,1 (1,7-15,1) for operation efter MTX behandling (11)).
Patienten bør udvise beskedne subj. symptomer og være indstillet på et længere opfølgningsforløb (3-6 uger). Bør undgås ved knoglemarvsinsufficiens.
Fremtidige fertilitet (54%) og risikoen for fornyet EUG (8-10%) (5,6,9) samt persisterende trophoblast som ved tubotomi (10%). Ingen risiko for langvarig beskadigelse af ovarierne (10)
Dosering af MTX Inj Methotrexate 25mg/ml.
- Vægt under 60 kg: 50mg.
- Vægt mellem 60-90 kg: 75 mg.
- Vægt over 100kg: 100 mg.
(Optrækkes i stinkskab som findes på Intensivafdelingen. Gives dybt i.m.). (Folininsyre=Leucoverin ikke nødvendig).
Alternativt, men dyrere og med flere bivirkning: Tab Methotrexat 2,5 mg 2 tab. x 3 dgl. dag 1,3 og 5, samt Leucoverin 15 mg 1 x 2 dgl dag 2, 4 og 6.
Blodprøver:
Bør forudgås af normale hgb., thrombocytter, ASAT, leukocyttal og diff. samt creatinin.
Samme dosering ved persisterende trophoblast.
Anti-D til Rh-neg. ptt. uden antistoffer efter 8 ugers graviditet.
Bivirkninger ved MTX: Beskedne (2%) i ovennævnte dosering. Mest almindelig er stomatitis og abdominalia. Knoglemarvdepression er dog set.
Bør undgå graviditet i 3 mdr.
Kontrol: hCG på 4 og 7 dagen, herefter ugentlig (hver 14 dag) med mindre hCG stiger. I så tilfælde overvej ny MTX beh/salpingectomi (ser herunder: Persisterende trophoblast).
Persisterende trophoblast: 
Er der signifikant stigning i hCG-værdien fra 4. til 7. dagen efter behandlingens påbegyndelse, er der tale om persisterende trophoblast (eller overset intrauterin graviditet). Tillader patientens almentilstand det, er en tredje kontrol af s-hCG indiceret før en evt. sekundærbehandling iværksættes, da s-hCG undertiden fluktuerer noget. Får pt. tiltagende smerter og faldende hgb., kan der være tale om blødning. Ved påvirket AT behandles med laparoskopi/tomi og salpingectomi.
Ved god AT behandles efter konferencebeslutning med inj Methotrexat i dosering som anført ovenfor. S-hCG tages dag 4 og 7, og herefter ugentligt.
Recidiverende grav. i samme salpinx: Ved fornyet graviditet i samme salpinx, bør der foretages salpingectomi med mindre specielle omstændigheder gør sig gældende.
Kontrol:
- hCG kontrol: Ved tubarbevarende kirurgi (tubotomi), MTX eller ekspekterende "behandling" tages S-hCG dag 4 og 7, og herefter ugentligt (hver 14.dag). Følges til værdier under detektionsgrænsen (<5IE). Ved smerter bør tillige tages Hgb. Falder disse bør fornyet ULS overvejes.
Ved fald i hCG på >20% fra dag 1 til dag 4, er risikoen for persiterende trophoblast tæt på 0, og kontrol hCG 1 måned senere er tilstrækkeligt. (12)
- Anti D gives til Rh. neg. ved kirurgisk intervention efter 8 ugers graviditet. (Sundhedsstyrelsen 2013, si 112)
Information:
For alle patienterne gælder det, at der er afgivet forståelig smertevarsel. Det gælder især for MTX og tubotomibeandlede. Dette inkluderer at pt skal føle sig velkommen til at kontakte os på alle tider af døgnet på et udleveret telefonnummer, såfremt der tilkommer forværring i smerterne eller disse evt. som noget nyt får en specifik sidelokalisation, eller pt. på anden måde får det dårligere.
Efter behandling: 
Vaginalblødning oftest 1-2 uger efter op. og længere ved MTX-beh. Ny graviditet tidligst 3 mdr. efter afsluttet MTX behandling.
Næste menstruation forventes 4-6 uger postoperativt.
Ved tubabevarende behandling tages s-hCG 4., 7., 14., 21. osv. fra behandlingsdagen til hCG < 5IE.
Efter laparoskopi: Udskrivning efter 1(-2) dag(e), sygemelding 1(-2) uge(r).
Efter laparotomi: Udskrivning 1-2 dage, sygemelding 2 uger.
Ved mindst en brugbar ægleder og uhonoreret graviditetsønske (med regelmæssig coitus) gennem mindst ét år kan patienten evt. henvises til Fertilitetsklinikken (under 40år, parforhold gennem længere tid).
Fornyet graviditet:
Bør formentlig tidligst forsøges efter 2 mdr., ved opnåelse af graviditet tilrådes ULS 6-8.grav.uge. Hvis inkonklusiv: S-hCG.
Gentagne tilfælde af EUG ses (6-25%). Efter laparoskopisk tubotomi (og MTX) 10-15%, hvilket svarer til risikoen ved graviditeter opstået under brug af spiral.
Ved grav.ønske ig normal kontralateral salpinx, opnår 85% intrauterin graviditet
Patientinformation vedr. kirurgisk vs. medicinsk behandling.

Ansvar og organisering
Afdelingsledelsen har ansvaret for at instruksen er tilgængelig for alle medarbejdere.
Behandlende læger, jordemødre, sygeplejerske og SOSU-assistenter har ansvaret for at kende og anvende instruksen.

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Bakken IJ. Chlamydia trachomatis and ectopic pregnancy: Percent epidemiological findings. Curr Opin Infect Dis 2008 Feb;21(1):77-82.
- Farquhar CM. Ectopic pregnancy. Lancet 2005 Aug 13;366(9485):583-91
- Kadar N, Bohrer M, Kemmann E, Shelden R. The discriminatory human chorionic gonadotropin zone for endovaginal sonography: a prospective, randomized study. Fertil Steril 1994 Jun;61(6):1016-20
- Graczykowski JW, Seifer DB. Diagnosis of acute and persistent ectopic pregnancy. Clinical Obstetrics and Gynecology. 1999; 42;1:9-22(Abstract mangler)
- Yao M, Tulandi T. Current status of surgical and non-surgical management of ectopic pregnancy. Fertil Steril 1997; 67: 421-33.
- Krag Moeller LB, Moeller C, Thomsen SG, Andersen LF, Lundvall L, Lidegaard Ø, Kjer JJ, Ingemanssen JL, Zobbe V, Floridon C, Petersen J, Ottesen B. Success and spontaneous pregnancy rates following systemic methotrexate versus laparoscopic surgery for tubal pregnancies: a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(12):1331-7.
- Sagiv R, Debby A, Feit H, Cohen-Sacher B, Keidar R, Golan A. The optimal cutoff serum level of human chorionic gonadotropin for efficacy of methotrexate treatment in women with extrauterine pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2011 Nov 15.[Epub ahead of print]
- Sowter MC, Farquhar CM, Petrie KJ Gudex G. A randomised trial comparing single dose systemic methotrexate and laparoscopic surgery for the treatment of unruptured tubal pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 2001; 108:192-203
- Lermann J, Segl P, Jud SM, Beckmann MW, Oppelt P, Thiel FC, Renner SP, Muller A. Low-dose methotrexate treatment in ectopic pregnancy: a retrospective analysis of 164 ectopic pregnancies treated between 2000 and 2008. Arch Gynecol Obstet, 24 July 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 
- Hill MJ, et all. Ovarian reserve and subsequent assisted reproduction outcomes after methotrexate therapy for ectopic pregnancy or pregnancy of unknown location.Fertil Steril. 2013 Nov 20. pii: S0015-0282(13)03173-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.10.027. [Epub ahead of print] 
- Gnisci A, et all. Predictive value of hemoperitoneum for the outcome of methotrexate treatment for ectopic pregnancy: an observational comparative study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Nov 21. doi: 10.1002/uog.13255. [Epub ahead of print] 
- Bottin P et all. [Prognostic value of early hCG changes after methotrexate injection for ectopic pregnancy.] Gynecol Obstet Fertil. 2013 Dec 2. pii: S1297-9589(13)00232-4. doi: 10.1016/j.gyobfe.2013.08.006. [Epub ahead of print]
DSOG
Arbejdsgruppen under DSOG har barslet sep.2009 ;-)
Den gamle Ekstrauterin graviditet 2003
RCOG
Tubar graviditet og (PDF-filen)
Netters billede, Ciba Geigy. 
Cochrane:
Hajenius PJ, Mol BWJ, Bossuyt PMM, Ankum WM, Van der Veen F. Interventions for tubal ectopic pregnancy. The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford
Andre links på Internettet:
Populær beskrivelse af sygdommen og behandlingen
Makro-billeder af tubar graviditet og laparoskopisk behandlingen af denne

Akkrediteringsstandarder

Bilag