Baggrund:
Pubertas præcox defineres som udvikling af sekundære kønskarakterer før 8 års alderen hos piger og før 9 års alderen hos drenge.
Årsager:
Central pubertas præcox (gonadotropin afhængig) skyldes præmatur aktivering af hypothalamus-hypofyse-gonade aksen, og kan enten være idiopatisk eller sekundær til strukturelle intrakranielle forandringer (f.eks. hypothalamiske tumorer, arachnoideacyster).
Der ses en overhyppighed af central pubertas præcox hos børn som tidligere har haft episoder med forhøjet intrakraniel tryk (hydrocephalus, myelomeningocele, CNS infektion, tidligere kraniel bestråling), adoptivbørn, og efterkommere af invandrere.
Perifer (gonadotropin uafhængig) pubertas præcox skyldes øget sekretion af kønshormoner (østrogen og/eller androgener) f.eks. fra tumor (binyre/ovarie), grundet enzymdefekt (adrenogenital syndrom) eller mutation af Gsα-protein (McCune-Allbright syndrom, testotoxicose).
Differentialdiagnoserne præmatur thelarche, præmatur adrenarche og præmatur menarche stilles klinisk og kan kun stilles når central og perifer pubertas præcox er udelukket.
Pubertas præcox ses hyppigst hos piger, hvor det mest almindelige er idiopatisk central pubertas præcox (over 90% i forskellige studier). Hos drenge er der meget større sandsynlighed for at finde en tilgrundliggende patologisk årsag.
Udredning:
Anamnese: er der familiær disposition til tidlig pubertet? Har barnet selv disposition dvs. tidligere forhøjet intrakraniel tryk, tidligere kraniel bestråling? Er der mistanke om eksponering til østrogenholdig kosmetik/medicin? Er barnet adopteret eller barn af indvandrer?
Symptomer: tidspunkt for hvornår kliniske pubertetstegn først bemærkedes, tendens til fedtet hud/hår, svedlugt, humørsvingninger. Almene symptomer eller symptomer på intrakraniel proces.
Klinisk: Pubertetsvurderes a.m. Tanner, hos drenge vurderes testes størrelse ved hjælp af Praders orkidometer.
Vækst: Så vidt muligt indhentes tidligere vækstdata, så det kan ses om der er tegn på vækstacceleration svarende til at pubertetsvækstspurten er indsat. Der tages røntgen af venstre hånd mhp knoglealder. Hos piger kan der evt. foretages ultralyd af lille bækken, for at vurdere størrelse af uterus, bredde af endometrium, ovarier og follikler.
Blodprøver: Hvis der klinisk og vækstmæssigt er mistanke om pubertas præcox foretages GnRH stimulationstest. Ved meget avanceret pubertetsstadie kan basale blodprøver evt. give diagnosen.
Herudover blodprøver i henhold til pubertas præcox pakke, dvs. østrogengruppe, SHBG, androgengruppe, alfa-foetoprotein, beta-hCG, IGF-1, IGFBP-3, inhibin B, T4, TSH, frit-T4, 17-OH-progesteron.
Der suppleres med synacthen test ved mistanke om late-onset AGS med måling af cortisol og 17-OH-progesteron.
Hos patienter med dårlig vækst, tidligere kraniel bestråling eller myelomeningocele suppleres med argininstimulation, da der samtidig kan være GH mangel.
Tolkning af resultater:
Diagnosen central pubertas præcox stilles klassisk ved følgende fund: vækstacceleration, kliniske pubertetstegn, stimuleret LH/FSH ratio over 0,66 og/eller max stimuleret LH værdi over 5 U/l, forhøjet østradiol eller testosteron for alder. Follikler over 6 mm samt forstørrelse af uterus og ovarier på ultralyd støtter diagnosen, det samme gælder fremskreden knoglealder (> 1 år).
Hvis diagnosen central pubertas præcox stilles skal der udføres MR-scanning af hypofysen og cerebrum for at udelukke strukturel årsag. HUSK at udfylde kontrolskema for MR.
Såfremt GnRH stimulationen ikke viser forhøjelse af gonadotropinerne, eller kun lidt forhøjelse er der følgende muligheder:
- der er tale om central pubertas præcox, men det er i en meget tidlig fase. Patienten skal følges tæt og ved klinisk progression af pubertetstegn eller vækstacceleration skal GnRH testen eller basale blodprøver gentages.
- der er tale om perifer pubertas præcox. Typisk vil østradiol eller testosteron være kraftigt forhøjet, og LH og FSH fortsat være lave (supprimeret). Udredning for årsagen til den autonome hormonproduktion skal fortsættes: yderligere udredning for enzymdefekt (døgnurin for steroidmetabolitter), UL eller CT-scanning af binyrene, ved mistanke om McCune-Allbright syndrom røntgen af skelettet, ved mistanke om testotoxicose, DNA undersøgelse.
- der er tale om præmatur thelarche. Diagnosen omfatter brystudvikling uden elevation af østradiol eller gonadotropiner, normal knoglealder og ingen vækstacceleration. Kan være umulig at skelne fra en tidlig fase af central pubertas præcox, og bør følges klinisk. Der er ingen behandling.
- der er tale om præmatur adrenarche, hvilket skyldes tidlig modning af binyrene med produktion af svage androgener, som forårsager pubesbehåring, svedlugt og fedtet hud/hår. Patienten bør følges op med kliniske kontroller da enkelte kan progrediere til sekundær central pubertas præcox. Der er ingen behandling.
- der er tale om præmatur menarche. Diagnosen er så sjældent at disse børn altid bør drøftes ved konference. Differentialdiagnoser er her: vaginal tumor (sarkom), vaginal misdannelse, og sexuelt misbrug.
Behandling:
Medicin udleveres fra sygehus. Central pubertas præcox behandles med langtidsvirkende injicerbar depot GnRH agonist; Prostap depot (leuprorelin) eller Pamorelin depot (triptorelin). Prostap injiceres subkutant dag 0, 28 og 84 og derefter hver 84 dag, dosis 11.25mg. Pamorelin depot (triptorelin) injiceres hver 24. uge i.m. uden boost, dosis 22.5 mg.
Injektionerne med Prostap gives som regel hos egen læge. Pamorelin administreres af hospitalet da præparatet er nyt og opfølgning forestås af endokrinologisk sygeplejerske/læge.
Der er kun få kendte bivirkninger til behandlingen, mens langtidseffekterne ikke kendes med sikkerhed. Der foreligger få studier, som rapporter normal pubertetsudvikling og cyclus efter endt behandling samt kasuistiske rapporter om graviditeter. Der er ikke fundet øget risiko for osteoporose. Der foreligger ingen erfaringer vedr. cancer risiko eller kadiovasculær risiko. Patienten skal informeres om at der er mulighed for vaginalblødning efter den første injektion, og at der kan forekomme vægtøgning, specielt hos piger som i forvejen er overvægtige. Prostap kan give allergiske reaktioner på injektionsstedet og sterile, subcutane abcesser. De fleste behøver ikke at blive dræneret, men resorberes spontant.
Ved cave til både Prostap og Pamorelin eller særlige omstændigheder kan VANTAS (Histrelin) implantat 50 mg bruges efter konference. Der skal søges individuel udleveringstilladelse. Vantas lægges subkutant i G.A. eller lokalbedøvelse og holder 12-18 mdr. Der er endnu ingen langtidserfaring.
Kontrol:
Evt. GnRH test skal udføres umiddelbart før en GnRH-analog injektion, således at effekten på det tidspunkt, hvor koncentrationen er lavest kan vurderes. Patienten følges klinisk med hensyn til vækst og pubertetstegn hver 4-6 måned. Blodprøver, knoglealder og GnRH-test ved behov.
Såfremt der ikke er tilfredsstillende suppression af puberteten bedømt ved
kan intervallerne mellem injektionerne nedsættes.
Hvis dette tiltag er uden effekt, skal barnet konfereres.
Formålet med behandlingen er:
-at undertrykke udviklingen af de kliniske pubertetstegn, hvor man ikke kan forvente sig den store regression, men skulle kunne forhindre videre udvikling (brystvæv, testikelvækst) indtil behandlingen seponeres. Pubesbehåring kan progrediere pga. binyreandrogener.
- at bremse knoglemodningen og pubertetsvæksten, med det teoretiske formål at forlænge vækstperioden og bevare patientens sluthøjdeudsigter
Om der er indikation for behandling, skal drøftes med familien i hvert enkelt tilfælde. Overvejelserne går på sluthøjdeudsigterne, patientens alder og hvilken effekt pubertetsudviklingen har psykosocialt.
Væksten under behandlingen: Vækstraten vil falde i løbet af det første halve til hele år under sufficient behandling. Man tilsigter at vækstraten fortsætter på præpubertalt niveau, men det ses undertiden, at det går helt i stå. Afhængig af sluthøjdeudsigterne kan man i sådanne tilfælde overveje at supplere med GH-behandling (konferencebeslutning).
Tidspunkt for seponering af behandling:
Der er ingen faste retningslinier. Psykosocialt vil det som regel være passende, når nogle af patientens klassekammerater også er begyndt på deres pubertetsudvikling. Med hensyn til højden anbefaler nogle klinikere at stoppe behandling, når knoglealderen er 11 år (piger). I tvivlstilfælde diskuteres til konference.
Kontrol efter afsluttet behandling:
Børn og unge følges med kliniske kontroller ca. hver 6.-12. måned mht. klinisk progression af puberteten, hvor der tages blodprøver til reproduktionshormoner ved behov. Der laves GnRH test og evt. UL af genitalia interna hos piger, hvis forløbet afviger fra det forventede. Opfølgning afsluttes hos piger, når menarchen er indtrådt og der har været nogle menstruationer efter dette, hos drenge omkring tidspunktet hvor pubertetsvækstspurten er nedadgående og der har været stemmeovergang. Unge, som sideløbende er i væksthormonbehandling, fortsætter opfølgning indtil sluthøjden er opnået, se særskilt instruks for væksthormonbehandling.
Unge med co-morbiditet, f.eks. maligne sygdomme og hjernetumorer, kan have behov for individualiserede opfølgningsforløb sammen med stamafdeling.
Behandling af perifer/gonadotropin-uafhængig/ pseudo-pubertas præcox:
Tilstanden er langt sjældnere end central pubertas præcox. Hvis muligt søges at kontrollere den tilgrundliggende årsag for den abnorme hormonproduktion, dette kan lade sig gøre i tilfælde af adrenogenital syndrom og tumor som er de hyppigste årsager. Andre tilstande, f.eks. testotoksikose, kan behandles med hormonantagonister med forskellige virkingsprofiler, f.eks. cyproteronacetat, testolactone, ketoconazol, tamoxifen, Femar, Teslac. Behandling foregår efter konferencebeslutning og er en ekspertopgave.