Sundhedsfagligt personale på Afdeling for Hormon- og Stofskiftesygdomme PE
Von Hippel-Lindaus sygdom (vHL) er en hereditær multiorgan-tumorsygdom. I Danmark er prævalensen opgjort til ca. 1:93.000. Disponerede personer er i risiko for at udvikle multiple benigne såvel som maligne neoplasmer, især hæmangioblastomer i retina (von Hippel), i cerebellum (Lindau) og renalcellecarcinom. Neoplasmer optræder også med andre lokalisationer i centralnervesystemet, binyrer (fæokromocytom), pankreas, den endolymfatiske sæk i det indre øre m.fl. Sygdommen nedarves autosomalt dominant og skyldes mutation i tumorsuppressorgenet VHL på kromosom 3. VHL koder for et protein, pVHL, hvis betydning endnu ikke er fuldstændigt klarlagt. Penetransen af mutation i VHL er næsten 100% ved 65 års alderen.
Klinisk inddeling
Ud fra forekomsten af fæokromocytom og renalcellecarcinom i familien beskrives to overordnede klassiske vHL-fænotyper, der igen kan underinddeles. Inddelingen kan dog IKKE på nuværende tidspunkt (2012) danne grundlag for specielle screeningsprogrammer.
###TABEL_1###
Diagnostiske kriterier
Klinisk diagnostik af vHL vil altid være behæftet med nogen usikkerhed med både falsk positive og falsk negative diagnoser. I afvejningen for eller imod en vHL-diagnose hos en afficeret person uden afficerede slægtninge (et ”isoleret tilfælde”) spiller debutalderen ind. I nogle tilfælde kan differentialdiagnoser som multipel endokrin neoplasi (MEN) type 2, familiært paragangliom, neurofibromatose og polycystisk nyresygdom m.fl. være relevante. Med disse forbehold og nuanceringer kan de kliniske diagnostiske kriterier formuleres som følger:
Klinisk vHL-sygdom:
For diagnosen vHL skal enten 1 eller 2 være opfyldt:
1: Samme person har mindst to af nedenstående vHL-manifestationer
2: En person med mindst en af nedenstående vHL-manifestationer har mindst én førstegradsslægtning med en vHL-affektion eller en mutation i VHL med kendt eller sandsynlig patogenitet
1. Retina: Hæmangioblastom
2. Cerebellum, medulla oblongata eller medulla spinalis: Hæmangioblastom
3. Indre øre: Tumor i sacculus endolymfaticus (Endolymfatic sac tumour (ELST). (Hyppigheden af tumorer i den endolymfatiske sæk er ca. 13% blandt danske VHL-mutationsbærere (15). Symptomer på ELST kan være høretab, tinnitus, svimmelhed, øresusen og fascialisparese).
4. Nyrer: Renalcellecarcinom
5. Fæokromocytom, paragangliom og/eller glomustumor
6. Bugspytkirtel: Neuroendokrine neoplasmer og/eller multiple cyster. Diagnosticeret ved MR-skanning af abdomen.
Nogle vHL-manifestationer er så hyppige i den generelle befolkning, at de ikke indgår i de diagnostiske kriterier; men de kan være med til at understøtte diagnosen vHL: Hæmangioblastomer i cerebrum, papillært cystadenom i lig. latum uteri, papillært cystadenom i epididymis og nyrecyster. Andre mere sjældent optrædende lokalisationer for cyster, cystadenomer, angiomer, hæmangiomer og hæmangioblastomer er lever, milt, lunger, hud, ovarie eller knogler.
vHL bør bl.a. overvejes hos alle patienter med et hæmangioblastom i retina eller centralnervesystemet, ved familiært eller bilateralt fæokromocytom, ved familiært, multipelt eller tidligt opstået renalcellecarcinom og ved endolymphatic sac tumor. Ptt drøftes på endo-konf.
Udredningsprogrammet kan omfatte:
1) Anamnese og neurologisk undersøgelse
2) Øjenundersøgelse
3) Plasma-metanephrin og plasma-normetanephrin (hvis pt. er ≥ 5 år) og plasma-chromogranin A (hvis pt. er ≥ 18 år)
4) Billeddiagnostik af hele CNS (kraniospinalaksen), nyrer, pancreas, lever mm.
5) Høreundersøgelse på en audiologisk specialafdeling eller tilsvarende. Høreundersøgelsen bør følge referenceprogrammets standard.
6) Henvisning til klinisk genetisk afdeling med henblik på familieanamnese og yderligere genetisk udredning inkl. mutationsdiagnostik.
Undersøgelserne bør så vidt muligt foretages af speciallæger med særlig interesse og/eller erfaring i vHL. Det er ønskeligt, at én af de involverede fagpersoner påtager sig opgaven som kontaktlæge/koordinator/tovholder.
Fra 15 års-alder:
· årlig øjenundersøgelse
· årlig neurologisk gennemgang (afhængigt af lokale forhold vil dette enten kunne foregå i neurologisk eller i neurokirurgisk regi).
· hvert andet år: MR-skanning af CNS inklusive det indre øre
· årlig UL/MR-skanning af abdomen (nyrer, binyrer, bugspytkirtel, lever mm)
· årlig plasma-metanephrin, plasma-normetanephrin og plasma-chromogranin A.
· årlig høreundersøgelse på en audiologisk specialafdeling eller tilsvarende
Anbefalingerne gælder for organer, hvor personen ikke har manifestationer. Når et organ bliver afficeret, vil der ofte blive tilpasset et særligt kontrolprogram for dette organ. Ud over rutinekontrollerne vil symptomer opstået imellem disse naturligt udløse en ny, målrettet undersøgelse. Ved positive fund henvises til relevant specialist.
DNA sendes til screening af VHL-genet for mutationer. Genet screenes ved hjælp af gensekventering og MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). På grund af muligheden for mosaicisme, foretrækkes blodprøver fra en afficeret person med en afficeret forælder. En patogen mutation kan påvises i størstedelen af vHL-familier med flere afficerede. Hvis der ikke påvises mutation, bør man overveje relevante differentialdiagnoser. Hvis diagnosen vHL stadig er den mest sandsynlige, kan man forsøge at mutationsscreene DNA fra andre væv, optimalt væv fra en vHL-manifestation. Dette fordrer, at der foreligger en frisk eller frosset prøve fra dette væv, idet mutationsscreening af DNA fra formalinfikseret væv stadig er langt mere arbejdsskrævende og sjældnere succesfuld, end undersøgelse af DNA fra ufixeret væv. Hvis den undersøgte er den første afficerede i familien, kan det være indiceret at mutationsscreene hans/hendes børn. I nogle tilfælde kan det også være indiceret at foretage yderligere mutationsscreeninger med andre metoder, f.eks. kromosomundersøgelser, arrayCGH (Comparative Genomic Hybridization), osv. Disse tiltag varetages af Klinisk Genetisk afd.
Personer, der mistænkes for at have vHL på baggrund af en enkelt vHL-manifestation (for eksempel et solitært cerebellart eller retinalt hæmangioblastom), anbefales at gennemgå den diagnostiske udredning. Hvis det herefter viser sig, at de ikke har andre vHL- manifestationer, er uden familiehistorie, og der ikke har kunnet påvises en mutation i VHL, beregnes restrisikoen for vHL til at være mindre end 0,5 %, og risikoen for udvikling af initialt asymptomatiske fatale eller letale vHL-manifestationer vurderes at være betragteligt mindre.
Personen anbefales derfor afsluttet med opfordring til at kontakte afdelingen straks, hvis han/hun skulle få vHL-relaterede symptomer i fremtiden. Hvis personen har børn anbefales det dog, at disse tilbydes genetisk rådgivning og evt. molekylærgenetisk diagnostik, før familien endeligt afsluttes.
I maj 2012 besluttede vHL-koordinationsgruppen at oprette et landsdækkende register, vHL-databasen, omfattende personer med diagnosticeret vHL og disses slægtninge samt personer undersøgt for vHL. Databasen er anmeldt til datatilsynet uden bemærkninger, drives i henhold til vHL-koordinationsgruppens forskrifter vedtaget 07.05.12, og har adresse på Institut for Cellulær og Molekylær Medicin (ICMM) på Panum Instituttet, Københavns Universitet.
Til patienternes eget brug, er der udarbejdet en vandrejournal, der kan rekvireres på: www.vhl.dk.