Sundhedsfaglig personale på Afdeling for Hormon- og Stofskiftesygdomme PE
Akromegali skyldes forhøjet produktion af væksthormon (GH), altovervejende fra GH-producerende hypofysetumorer (>99%). Ektopisk produktion ses meget sjældent i form af GH-frigørende hormon (GHRH) producerende gangliocytomer i hypothalamus, GHRH-producerende karcinoider, GHRH-producerende pancreas ø-celle tumorer, småcellet karcinom eller binyreadenom.
GH secerneres normalt pulsativt. GH stimulerer insulin-like vækstfaktor-1, (IGF-1) produktionen i leveren. IGF-1 er et peptidhormon med anabol virkning og har en halveringstid på flere timer. IGF-1 afspejler således GH niveauet over 24 timer.
SSA: Somatostatinanalog (f.eks. Sandostatin® eller Ipstyl®)
SSTR: Somatostatinreceptor
GHRA: Væksthormon receptor antagonist
Klassiske symptomer hos voksne: vækst/forstørrelse af hænder, fødder (akro-megali) og ansigt (kæbe, pande), artropati, paræstesier, hyperhidrose og bløddelshypertrofi. Desuden osteoartrose, struma, karpaltunnelsyndrom, tarsaltunnelsyndrom, myopati, søvnapnø, somnolens, hypertension, hjerteinsufficiens og -arytmier, hypogonadisme og colonpolypper. Derudover kan der være masseeffekt fra hypofysetumoren i form af hovedpine, synsforstyrrelser/synsfeltsudfald og/eller insufficiens af andre hypofysehormon akser.
Hos børn ses gigantisme med ekstrem højde pga generel vækst af rørknogler indtil epifysevækstskiverne lukker.
Enkelte GH værdier har sjældent større diagnostisk værdi pga den pulserende GH-sekretion; enten anvendes flere spontane GH-målinger i træk, f.eks. hver 10. min i 1 time forud for suppressionstest, eller mere praktisk enkel GH sammenholdt med IGF-1 (evt. suppleret med IGFBP 3). GH, målt tilfældigt, < 1 mU/l (= 0,4µg/L) og normal IGF-1 udelukker diagnosen akromegali.
Bestemmelse af p-IGF-1 er som enkelt måling den vigtigste analyse til at indikere diagnosen. Systemisk sygdom, katabol tilstand, lever- og nyre-sygdom samt malnutrition medfører nedsat IGF-I niveau.
GH: Grænser og reference interval afhænger af målemetode. Med nye sensitive assays nedsættes GH-nadir ved suppressionstest. Der ses betydelig inter-assay variation og intra-individuel biol. variation på ca. 25%.
IGF-1: Måles på Afd. for Vækst og reproduktion, RH.
Manglende suppression eller ligefrem paradox stigning af GH under oral glukose tolerans test (OGTT, se instruks herfor) er patognomonisk for akromegali.
GH-nadir < 0,3 ug/L for kvinder og 0,4 ug/L for mænd (sv.t. < 1,6 mU/l) og normal p-IGF-1 udelukker akromegali primært.
GH-nadir > 2,6 mU/l (=1,0 µg/L) og normal IGF-1 er af usikker betydning, måske udtryk for GH dysregulation, abnorm pulsativ GH sekretion, som kan ses persistere efter tilsyneladende helbredelse for akromegali.
Fejlkilder: Manglende suppression kan ses ved diabetes mellitus, lever- og nyre-sygdom og anorexi.
Det er vigtigt at sammenholde GH-response med IGF-1, ligesom det er væsentligt ved anvendelsen af disse parametre at skelne mellem primær diagnostik af akromegali og diagnostik af fortsat aktivitet eller recidiv af lidelsen.
Billeddiagnostik: MR-skanning, evt. CT-skanning af hypofyseområde. Påvises intet hypofyseadenom kan ektopisk ætiologi overvejes: CT-skanning af abdomen og thorax og undersøgelse for carcinoid.
Andre kliniske undersøgelser: Øjenundersøgelse med synsfeltsbestemmelse (kampimetri), påkrævet ved makroadenom med suprasellær vækst. Vægt, højde, hudfoldstykkelse, BT, rtg. thorax, EKG og ekkokardiografi (risiko for cardiomegali med nedsat ve. ventrikel funktion), arbejdstest (obs. for myokardieiskæmi). Koloskopi gøres ikke længere rutinemæssigt - patienterne følger det danske screeningsprogram. Evt. undersøgelse for søvnapnø. Tand- og kæbe-kirurgisk vurdering af underbid.
Andre biokemiske undersøgelser: Prolaktin, i 15-20 % ses blandingsadenomer med såvel øget GH som prolaktin sekretion. Iøvrigt undersøges øvrige hypofyseakser for at udelukke hypofyseinsufficiens. Ofte ses pga det høje GH niveau sekundær diabetes mellitus: HbA1c, evt. C-peptid, lipidstatus kreatinin, Na+, K+, Ca++. Ved forhøjet Ca++ måles PTH og ved mistanke om MEN-1 undersøgelse for tilstedeværelse af menin-genet. Hos unge (især ved familiar isolated pituitary adenoma, FIPA) ) tilbydes gentest for mutation i AIP (arylhydrocarbonreceptorinteraktionprotein) genet og GNAS1.
Behandling
Indikation for behandling
Tegn på aktiv akromegali: forhøjet GH, IGF-I, IGFBP3, manglende suppression af GH ved OGTT (suppressionstest) - er en betingelse for start på behandling
Makroadenom med synsfeltspåvirkning.
Hypofyseinsufficiens pga. masseeffekt af adenomet.
Der stiles mod normalisering af GH-sekretionen, dvs. GH-nadir ved OGTT < 1 ug/L + normal IGF-I, for at eliminere associerede lidelser (diabetes, hypertension, hjertesygdom, dyslipidæmi, c. coli, søvnapnø, osteoartrose) og øget mortalitet (2 x baggrundsbefolkning).
Kan dette ikke opnås, anbefales af nogle et “safe” GH niveau: < 2,5 µg/L
Behandlingsmuligheder
Operation er første-valgsbehandling med transsfenoidal tumorresektion. Ved mikro-adenomer ses normalisering af GH-sekretionen hos ca. 75 %, med lav recidivfrekvens < 6%; ved makroadenomer, specielt med invasiv vækst, er succesraten noget lavere, ca. 50%, og adjuverende behandling ofte indiceret.
"Tumor debulking" i kombination med SSA kan reducere GH og IGFI niveau til normal alders-justeret range. Ved fjernelse af mere end 75% af tumor har i et retrospektivt studie på 86 patienter vist øget respone på SSA uden påvirkning af den øvrige hypofysefunktion.
Kirurgisk behandling åbner for muligheden for en patologisk diagnose. Den histologiske beskrivelse kan relateres til prognose og behandling. Tumorer kan 1) udelukkende secernere GH (monohormonal somatotroph adenomas) eller 2) secernere GH og prolactin (bihormonal mammosomatotroph adenomas). Monohormonale somatotrophe adenomer er hyppigst (90%) og kan yderligere klassificeres som "densely granulated" eller "sparsely granulated". Densely granulated tumores består af højt differentieret somatotrophe celler med positiv farvning for GH med immunoperoxidase teknik og fremtræder i elektronmikroskop magen til non-tumoral celler. De har bedre prognose med langsom vækst, er lettere at operere og har færre recidiver efter kirurgi. Sparsely granulated tumores består af mindre vel-differentierede celler med positiv farvning for GH men har elektronmikroskopiske karakteristika forskelligt fra normale celler, de optræder hyppigere hos yngre og har en tendens til at vokse hurtigere.
Histologisk beskrivelse af receptorer (dopamin-receptor, SST-receptor). Ki67%, p53 og granulationsgrad er indeholdt i rutinesvar.
GH-producerende hypofyseceller har receptorer SSTR-2 og SSTR-5 som de hyppigste (90%–95%) i GH-producerende tumorer.
Densitet og ekspression af SSTR kan have klinisk betydning som prediktor for behandling med SSA. SSA resistens optræder i 1/3 af tumorer.
Medicinsk behandling
Initialt (SSA) mhp tumorreduktion inden operation
Initialt før strålebehandling
Når anden behandling ikke har vist tilstrækkelig effekt eller ikke kan gennemføres
Præparater
SSA Octreotid (Sandostatin®) klausuleret til hospitals-brug og-udlevering. Der er ingen kontraindikation for anvendelse af præparatet udover graviditet. Octreotid findes som kortvarigt virkende og som depotpræparat (virkningsvarighed ca. 4 uger). Forud for behandlingsstart anbefales ultralydskanning af lever-galdeveje (galdesten) samt kontrol af serologisk leverenzymer (ASAT, ALAT, bas. fosfatase).
1. Ved kort tids behandling gives initialt 50-100 µg s.c. 2-3 gange dgl. Vedligeholdelses-dosis oftest 200-300 µg s.c. 3 gange dgl.
2. Ved længere varende behandling foretrækkes depotpræparat (Sandostatin LAR®, Lanreotid®) 10-20 mg i.m. hver 4. uge. Målet med behandlingen er GH < 1 ug/L og normalisering af IGF-1. Dosis kan øges til 30 mg /3.-4. uge. GH nedsættes hos 65-90%, IGF-I normaliseres hos 60-70% og let tumorreduktion ses hos ca 40%.
Dopamin-2 agonister, Cabergolin og Bromocriptin, er mindre effektive, men også langt billigere behandling. Især indiceret ved blandingsadenomer med ledsagende hyperprolaktinæmi, samt som supplement til Octreotid-behandling, hvor den ikke har vist sig tilstrækkelig effektiv. Ingen kontraindikation udover graviditet (relativ). Bedst effekt hos patienter med 150% forhøjet IGF-1. IGF-1 normaliseres hos ca. 40%, ingen tumorreduktion.
1. Cabergolin (Dostinex®), tabl à 0,5 mg, foretrækkes, da det gives 1 - 2 gange per uge. Startdosis er 0,5 mg /uge, stigende til oftest 1,0-1,75 mg (max. 3,0 mg) ugtl.
2. Bromocriptin (Bromergon®, Bromopar®, Parlodel®), tabl / kapsl. à 2,5 og 10 mg. Startdosis er 2,5 mg 1 gang dgl., stigende med 2,5 mg hver 3. dag til 5 mg x 2 dgl. Vedligeholdelsesdosis er oftest høj op til 20 mg dgl. fordelt på 3-4 doser.
GHRA. Pegvisomant har ingen kendt antiproliferativ effekt, men der foreligger ikke data tydende på tumorvækst efter 2 års behandling. Pegvisomant bør reserveres til SSA nonresponders, patienter med intolerans for SSA og patienter hvis diabetes bliver for dysreguleret sfa SSA eller evt givet i kombination med SSA. Altid en konference-beslutning. Pegvisomant administreres sc 10-30 mg dgl. Monitoreres på IGF-1 første gang efter 10 uger.
Medicinen er vederlagsfri og udleveres ved afdelingens sygepl personale. Udlevering dokumenteres i FMK. Medicinrådet vejleder i behandlingsvalg.
Strålebehandling
ved invasive makroadenomer, som ikke kan fjernes kirurgisk
ved recidiv, som ikke har responderet tilfredsstillende på operation
ved utilstrækkeligt respons på medicinsk behandling.
Det er en forudsætning for strålebehandling, at adenomet er fri af chiasma opticum og andre vitale strukturer. Behandlingen vælges efter konf med neurokirurg. Fraktioneret stereotaktisk strålebehandling eller evt protonstråling (Aarhus el Uppsala). Effekten af behandlingen bedømmes ud fra GH, IGF-1 og tumorreduktion. Virkningen indtræder først efter ½ til 1 år og slutresultatet ses først efter flere års, op til 20 år, forløb. Derfor oftest nødvendig med medicinsk behandling i mellemtiden.
Bivirkninger
A. Kirurgi: Likvoré ses ofte postoperativt (ved transsfenoidal operation), men svinder oftest efter få dage; meningitis sjælden. Hypofyseinsufficiens, afficerende én eller flere akser, ofte forbigående lige efter operation, men kan også indtræde senere. Diabetes insipidus, SIADH, optræder ofte postoperativt, men remitterer oftest. Tab af smags- og lugtesans ses og er ofte forbigående.
B. Medicinsk behandling:
1. Octreotid: Initialt, oftest helt forbigående, abdominalsmerter, diaré, kvalme, opkast, anoreksi, meteorisme, flatulens, malabsorption af fedt. På længere sigt øget risiko for galdesten (ca. 25%) og nedsat glukose tolerans.
2. Cabergolin, Bromocryptin: Initialt hypotension, svh., hvp., kvalme, abdominal sm., obstipation, træthed. Svinder oftest efter få uger, vigtigt med langsom optrapning. Ved høje doser af Bromocryptin kan ses konfusion, hallucinationer, nasal kongestion,mundtørhed, impotens, arytmier, søvnforstyrelser, træthed, ortostatisk hypotension.
C. Stråling: Hypofyseinsufficiens på flere akser (50-75 %). Skader på n. optici og CNS iøvrigt sjældent. Kummulariv risiko for sekundær hjernetumor 4% i løbet af 20 års follow-up.
Kontrol
Livslang kontrol er påkrævet, dels af hensyn til recidiv, dels af hensyn til sent indtrædende hypofyseinsufficiens. Kontrolhyppighed: 6. dag postop., 1 md, 3 mdr, 6 mdr og herefter hver 6. -12. mdr. Efter operativ behandling og, hvor operation kan komme på tale, bør kontrollen altid ske ved samarbejde mellem endokrinolog og neurokirurg.
Behandlingseffekt på symptomatologien forud for behandling registreres, ligesom bivirkninger. Recidiv af initiale klager eller kraftig indsættende hvp tyder på fortsat øget aktivitet, evt vækst af adenomet. Synsfeltspåvirkning vil støtte denne mistanke. Symptomer på hypofyseinsufficiens medfører, at alle akser må gennemgås. Pludselig indsættende kraftig hvp, evt med meningeal reaktion, kan skyldes pituitær apopleksi.
Kontrol af behandlingseffekt / dosering: Bedømmes primært ud fra IGF-I niveau. Spontan GH-kurve er at foretrække for enkelt GH. Ved tegn på mangl./ insufficient behandlingsrespons eller recidiv kan suppleres med GH-suppressionstest, OGTT. Der stiles mod normalisering af IGF-1 og GH.
Ved radikal behandling af akromegali bør væksthormoninsufficiens overvejes, undersøges og evt. behandles.
Postoperativt kan det vare flere mdr før IGF-1 falder til normal range trods helbredelse. OGTT kan derimod anvendes allerede få uger efter operationen, såfrem patienten ikke var i behandling med SSA før operation ellers skal der gå 3 mdr uden SSA. OGTT kan være svær at tolke hos patienter med dysreguleret diabetes og ptt i beh m SSA. OGTT kan især være svær at tolke og udføres ikke, hvis pt er i beh m pegvisomant.
Kontrol af hypofysestørrelse: Gentagen MR-skanning, efter 3 og 12 mdr. samt herefter hvert 2. - 3. år er påkrævet, hvis der er restadenom. Iøvrigt efter behov ved klinisk/biokemisk tegn på recidiv. Ved tvivl drøftes journalen på hypofysekonference.
Kontrol af andre kliniske undersøgelser: Vigtigst er synsfeltskontrol, spec. ved suprasellær vækst, efter 3, evt. 6, og 12 mdr. Herefter hvert 2.- 3. år afhængig af restadenom og evt. tegn på recidiv. Iøvrigt kontrol af vægt, fingertykkelse, evt. hudtykkelse, BT, EKG, evt. ekkokardiografi ved mistanke om kardiomegali og ve. ventrikeldysfunktion.
Kontrol af biokemiske undersøgelser: I tilfælde af hypofyseinsufficiens eller mulig risiko for dette kontrol af relevante perifere hormoner m.m.: thyreoideahormoner, østradiol/ testosteron, LH, FSH, cortisol (efter Synachten), lipider, HbA1c, Na+, K+, kreatinin, evt. ALAT, ASAT, bas. fosfatase (afhængig af lever-galdevejssympt.) med 6 - 12 mdr. interval.
Øget risiko for udvikling af cancersygdomme. Kvinder opfordres til at følge det danske screeningstilbud med mammografi.
Giustina, A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 10, 243–248 (2014); published online 25 February 2014; doi:10.1038/nrendo.2014.21
Dal, J et al. Ugeskr Læger 2014; 176: 54-57
Hamblin, R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10: 581-88