Behandling med Rituximab i Skleroseklinikken, RH-GLO

Personale, der undersøger og behandler patienter med multipel sclerose.

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Baggrund

B celler, som er den lymfocyttype, der udvikler sig til antistofdannende plasmaceller, er af betydning for sygdomsudviklingen ved demyeliniserende sygdomme og en række andre immunmedierede sygdomme.

Behandling med antistoffer, der depleterer cirkulerende B-celler er derfor en rationel behandling ved disse sygdomme, og anvendes desuden til behandling af B-celle lymfom.

De monoklonale antistoffer rituximab, ocrelizumab og ofatumumab er rettet mod CD20 molekylet, der findes på overfladen af alle B-celler og en undertype af T-celler. CD20 findes derimod ikke på forstadier til B-celler og de antistofproducerende plasmaceller.

Når antistofferne bindes til B-cellens overflade, forårsager dette dels Fc-receptormedieret og komplementmedieret celledrab, dels programmeret celledød (apoptose). I forbindelse hermed frisættes cytokiner og komplementfaktorer, hvorfor der er behov for præmedicinering med antihistamin, paracetamol og binyrebarkhormon for at dæmpe bivirkningerne af behandlingen.

Rituximab, som findes i flere biosimilære udgaver er et såkaldt kimærisk antistof, dvs. at det indeholder strukturer fra både murint og humant immunglobulin. Det betyder, at der er risiko for at udvikle antistoffer mod rituximab, hvilket ses hos 15-20% af patienter med MS.

 

Terapeutisk effekt

Behandling med anti-CD20 antistoffer giver en markant reduktion i forekomsten af aktive MR-læsioner ved attakvis MS, og behandling med rituximab har i en svensk undersøgelse vist større effekt på attakker og MR-aktivitet end fingolimod.

Ocrelizumab har markant klinisk effekt ved attakvis MS og en mere beskeden effekt på sygdomsprogression ved primær progressiv MS.

En lignende effekt er påvist hos yngre patienter med primær progressiv MS og aktive MR-læsioner i en undersøgelse af rituximab.

Rituximab anvendes også ved neuromyelitis optica. Her findes ingen placebo-kontrollerede undersøgelser, men en ukontrolleret undersøgelse af patienter med betydelig sygdomsaktivtet på anden behandling tyder på en gavnlig effekt af rituximab.

 

Indikationer

• Attakvis MS, hvor behandling med godkendt MS-medicin ikke har tilstrækkelig effekt eller ikke kan anvendes.
• Neuromyelitis optica i tilfælde hvor azatioprin eller methotrexat har haft eller vurderes at ville have, utilstrækkelig effekt eller medføre uacceptable bivirkninger.
• Progressiv MS med sygdomsaktivtet, hvor behandling med ocrelizumab ikke er velegnet.

 

Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for rituximab
• Aktuel aktiv infektion
• Aktiv cancersygdom
• Tilstande med svær immundefekt
• Graviditet og amning
• Svær hjerteinsufficiens (NYHA-klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom.

 

Interaktioner/ forsigtighedsregler

• Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (VZV), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 6 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
• Patienter med behov for andre vaccinationer bør have gennemført disse 4-6 uger inden opstart af behandling, da responset må forventes at være svækket under behandling
• Ved samtidig brug af rituximab og anden immunsupprimerende behandling ses markant øget risiko for alvorlige infektioner, og rituximab anvendes derfor ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra methylprednisolon til behandling af attakker
• Forsigtighed ved neutrofiltal < 1,5 x 109/l eller trombocyttal < 75 x 109/l, da erfaring savnes.

Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

• Infusionsreaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer.
• I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
• Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni.
• Hypogammaglobulinæmi (specielt IgM, sjældnere IgA og IgG), lymfopeni og neutropeni
• I sjældne tilfælde ses alvorlig trombocytopeni, og under behandling med ocrelizumab er set alvorlig neutropeni
• Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab). Derudover er alvorlige, opportunistiske infektioner set under behandling af andre sygdomme med anti-CD20 antistof.

 

Før behandlingen startes

• Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
• Kvindelige patienter skal anvende prævention under behandlingen og 12 måneder efter sidste infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
• Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin og immunglobuliner
• Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti-HIV, og anti-VZV-antistof
• VZV-negative patienter vaccineres x 2 med 4 ugers interval (ved immunsuppression kan vaccination med Shingrix overvejes).
• Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster er nødvendige.
• Pneumokokvaccination med Pneumovax anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart. Hvis der først gives Prevenar skal der gå minimum 8 uger inden efterfølgende vaccination med Pneumovax.
• Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
• Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret

 

 Overgang fra anden behandling:

• Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
• Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden eller umiddelbart efter behandlingsstart
• Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
• Rituximab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
• Ved overgang fra natalizumab til rituximab foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, og hos anti-JCV-antistofpositive overvejes lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Rituximab opstartes 6 (-8 uger) efter sidste natalizumab infusion.
• Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymofcyttallet er normalt, Analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkeligt

 

Behandlingsstart

• Ved samtidig antihypertensiv behandling pauseres denne i 12-24 timer før infusion af Rituximab
• Præmedicin tages 30-60 minutter forud for infusionen:
  • Tbl. Telfast 360 mg
  • Tbl. Paracetamol 1000 mg
  • Tbl. Medrol 100 mg

• Første dosis rituximab gives i form af 1000 mg iv. over 3,5 timer.
• To uger senere gives anden infusion af 1000 mg iv. over 1,5 timer.
• Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner på 1000 mg iv. over 3,5 timer.
• Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.
• Der medgives tbl. Telfast 180 mg til behandling af eventuelle bivirkninger i hjemmet.

 

Håndtering af bivirkninger

Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling.

Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin (tbl. Telfast 180 mg eller Tavegyl 1-2 mg i.v.)

 

Monitorering

• Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
• Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion. Der MR-skannes igen efter 12 måneder og herefter årligt.
• Basisprøver tages højst 2 uger før hver behandling.
• Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver m.h.p. granulocytopeni eller thrombopeni.
• Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan substitutionsbehandling med IVIG være indiceret, typisk i samarbejde med infektionsmedicinere
• Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af lymfocytfænotype (T, B, NK-celler) overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000 patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.

Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.

Patienter, der er i behandling med rituximab, anbefales årlig influenzavaccination. Pneurmokokvaccination med Pneumovax gentages hvert 6. år. Er patienten tidligere vaccineret med Pneumovax men ikke Prevenar kan Prevenar gives minimum et år efter Pneumovax. Er patienten ikke tidligere pneumokokvaccineret kan der gives Prevenar, som efter minimum 8 uger kan efterfølges af Pneumovax (SSI’s vejledning).

 

Seponering og præparatskifte

• Der ses typisk begyndende regeneration med cirkulerende B celler i blodet inden for et år efter ophørt behandling.
• Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med rituximab.

 

Graviditetsønske

Graviditet er kontraindiceret i 12 måneder efter sidste infusion med rituximab. Amning frarådes.

 

Blanding af medicin

Infusionsbehandling med rituximab 1000 mg

Rituximab leveres i hætteglas med 500 mg af det aktive stof rituximab i en koncentration på 10 mg/ml, i alt 50 ml. To hætteglas (i alt 100 ml rituximab) opblandes i 400 ml isotonisk natriumklorid (træk 100 ml ud inden rituximab tilsættes). Posen vendes forsigtigt, så skumdannelse undgås.

 

Første infusion i første serie (dag 1) og ved efterfølgende enkeltstående infusioner:

• Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra
• BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen
• Sædvanlig varighed af infusionen er ca. 3 ¼ time

 

###TABEL_1###

 

Anden infusion i første serie (dag 15):

• Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra.
• BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen.
• Begynd med doseringshastighed på 200 ml/time.
• Tåles dette øges doseringshastigheden til 400 ml/time efter 30 minutter.
• Sædvanlig varighed af infusionen er ca. 1 ½ time.
•  

Tilbage til top

Professor ###NAVN### og overlæge ###NAVN### er fagligt ansvarlige. Den enkelte medarbejder er ansvarlig for at kende og følge retningslinjer beskrevet i Rituximab instruksen. 

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Instruks for behandling med Rituximab.docx

Observationsskema Rituximab.pdf

Tilbage til top