Ovulationsinduktion ved anovulation
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag
###NAVN### november 2018
Revideret af ###NAVN### december 2022
Målgrupper og anvendelsesområde
Læger og sygeplejersker ansat ved fertilitetsklinikken Rigshospitalet.
Anovulation betyder manglende ægløsning, hvilket viser sig som kliniske symptomer i form af primær eller sekundær oligomenoré (>35 dage cyklus) eller amenoré.
Formålet med ovulationsinduktion er at fremkalde monoovulation dvs. udvikling af en enkelt moden follikel (enten med letrozol eller gonadotropiner).
Kvinder med hypothalamisk eller hypofysær anovulation (WHO type I)
Den hypothalamiske pulsative frigivelse af GnRH er afgørende for hypofysens produktion af FSH og LH, og påvirkes af den metaboliske balance, stress, døgnrytme og mængden af fedtvæv. Kvinder med lav fedt masse, undervægt eller normalvægt med ortoreksi, stress eller kroniske sygdom kan derfor have hypothalamisk amenoré.
Hypogonadotrop amenoré kan ses ved medfødt manglende hypofysefunktion (f.eks. Kallmans syndrom, KISS1 mutation) eller erhvervet (prolaktinom, hypofyse operation, thalassæmi, sarcoidose, Wegners granulomatose, glucocorticoid behandling, tidligere meningitis eller traumer).
Disse patienter vil have umålelige lave LH- og FSH-værdier og ovulerer sjældent på anti-østrogen (letrozol) behandling. Behandlingen er primært stimulation med kombineret FSH og LH aktivitet (Menopur/Pergoveris).
Kvinder med hyperprolaktinæmisk amenoré/ oligomenoré.
Forhøjet prolaktin hæmmer hypothalamus og kan derfor give hypogonadotrop hypogonadisme og forkortet lutealfase eller amenoré. Infertilitet og nedsat libido forekommer hyppigt, galaktoré sjældnere.
Forhøjet prolaktin ses ved hypothyreose (giver forhøjet TRH og dermed også prolaktin), flere antidepressiva, graviditet og prolaktinomer. Prolaktin supprimeres af fysisk aktivitet, stress og dopamin.
Prolaktin har en udpræget døgnvariation og skal tages når pt har været vågen i mindst 2 timer. Normalområdet for fertile kvinder er: 90 – 580 x 10-3 <IE/l. Let forhøjet enkelt værdi af prolaktin bør gentages, og vedvarende forhøjede værdier henvises kvinden til endokrinologisk afd.
Hyperprolaktinæmiske kvinder med amenoré skal udredes via endokrinologisk afdeling (MR-skanning, undersøgelse af øvrige endokrine akser) inden behandling iværksættes.
De patienter, som ikke opnår normal ovulatorisk cyklus/graviditet efter relevant PRL supprimerende behandling med bromokriptin/cabergolin, skal behandles som alle andre, dvs. IUI-H eller IVF/ICSI efter vanlige principper.
Medicinsk behandling passerer placenta og seponeres ved indtrådt graviditet, med undtagelsen af makroadenom, hvor behandlingen skal styres ved endokrinologisk afdeling.
###TABEL_1###
OPTIMERING AF ENDOMETRIET INDEN OVULATIONSINDUKTION
LETROZOL OVULATIONSINDUKTION VED ANOVULATION WHO TYPE II
Princippet er at opnå monoovulation. Sædvanligvis kombineres ovulationsinduktion med intrauterin insemination, alternativt timet samleje.
75% af patienter ovulerer på letrozol, hvilket er signifikant lidt højere end på clomifen behandling.
Hvis BMI > 30, stiles mod et vægttab på mindst 10%, for at øge chancen for spontan ovulation, og bedre graviditetschancen under behandling.
Er BMI <18,5 bør kvinden forsøge at tage på i vægt for muligvis at opnå spontan ovulation og bedre graviditetschancen.
Antal behandlinger
Vi stiler mod i alt 6 behandlinger med ovulationsinduktion, dvs. typisk 3 med letrozol stimulation og 3 med FSH/hMG stimulation. Herefter overgås normalt til IVF behandling.
LETROZOL
Virkningsmekanisme:
Letrozol sænker østradiol niveauet i blodet ved at hæmme aromatase enzymet (CYP19a1), der omdanner androgenerne til østrogen. Ved behandling med letrozol reduceres den negative feedback af østradiol på hypothalamus og hypofysen, hvorved der kommer øget pulsation med GnRH og øget produktion follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) i hypofysen. Det øgede serum niveau af endogen FSH stimulerer væksten af folliklerne i ovarierne. Letrozol påvirker ikke østrogenreceptorerne, hvorfor den centrale feedback mekanisme er intakt. Dette udnyttes i ovulationsinduktion til inseminationsbehandling, hvor den dominante follikel vokser, og østradiol niveauet stiger. Det resulterer i suppression af FSH, og de mindre follikler vil undergå atresi. Det nedsætter risikoen for flere follikler og flerfoldsgraviditet.
Bivirkninger:
Opleves sjældent i praksis, men er angivet til: Kraftesløshed, artralgi, hovedpine, svedtendens og hedeture og gastrointestinale gener.
Hyperstimulationssyndrom (OHSS) ses sjældent.
Kontraindikationer for anvendelse af letrozol:
Leverfunktionsnedsættelse (kronisk leverlidelse).
Behandling:
Dosis er 2 tabletter á 2,5mg, dvs. 5 mg dagligt fra cyklus dag 3-7 og ultralydsskanning CD 11-12.
Ved usædvanlig høj AMH og/eller meget lav vægt kan dosis reduceres til 1 tablet á 2,5mg CD 3-7
Ovulationsinduktion
Der induceres ovulation, når den ledende follikel er moden, dvs. ved ca.18 mm i diameter.
Ledende follikel < 14 mm: Aftal tid til ny scanning, jævnfør at follikler vokser 2 mm i diameter/døgn.
Ledende follikel
14 mm: hCG tages 2 dage senere om aftenen
15-16 mm: hCG tages næste dags aften
17-20 mm: hCG tages samme aften
Ledende follikel ≥21 mm: Mål urin LH. Hvis urin LH er negativ, gives hCG samme aften kl. 22.00. Hvis urin LH er tvivlsomt/ sikkert positiv, gives hCG med det samme, og patienten sættes til IUI næste dag kl. 11.00-12.00.
Ovulationsinduktion: gøres med hCG kl. 22 i form af Ovitrelle 250 mikrogram. sc.
Aflysning: Hvis der er 3 (eller derover) follikler > 14 mm bør cyklus konverteres til IVF eller aflyses.
Supplerende medicin: Såfremt endometriet er <5 mm på triggerdagen kan suppleres med tablet østradiol 6 mg dagligt i 14 dage (halveringstiden på letrozol er 45 timer).
Hvis der ikke er dominant (>10-12 mm) follikel på CD 11-12, ses patienten ca. 4 dage senere. Hvis der IKKE er en moden follikel, kan man vælge at supplere med FSH/hMG 37,5-75 IE/dag og supplere med Cyclogest 400 mg x 2 i 14 dage fra hCG+4.
Næste behandling med lav dosis FSH/hMG.
I særlige tilfælde hvor man nødigt vil forsøge FSH behandling eller hvor denne har været vanskelig at styre, kan man forsøge at supplere med Metformin eller evt. binyrebark suppression (Prednisolon) – se senere i aktuelle VIP.
GONADOTROPIN BEHANDLING AF ANOVULATION
Indikationer.
Letrozol -resistent anovulation eller 3 gennemførte behandlinger med letrozol.
WHO type I amenoré (hypogonadotrop hypogonadism)
Påbegyndelse af gonadotropin stimulation (Menopur/Pergoveris).
Under FSH-behandling opnås ”steady state” for FSH i serum først efter ca. 14 dage.
· Maksimale dosis er 225 IE/døgn.
· Maksimale stimulationstid er 4 uger.
Hos kvinder med WHO type I anovulation:
Der startes med 75 IE/dag Menopur/Pergoveris og ultralydsskannes ca. 1 x pr. uge.
Folliklerne skal ofte rekrutteres fra en meget lille størrelse, så dosis øges tidligst efter 2 uger i en step up stimulation.
Hvis der er udviklet en dominant follikel (> 11-12 mm) efter 2 ugers stimulation, og/eller endometriet er vokset siden sidste skanning, fortsættes med uændret dosis.
Hvis største follikel er < 10 mm, og endometriet ikke er vokset, øges dosis forsigtigt med 37,5 - 75 IE en gang pr. uge efter de første 2 uger på start dosis.
Under FSH-behandling opnås ”steady state” for FSH i serum først efter ca. 14 dage.
Når der ses en dominant follikel fortsættes med uændret dosis med skanning hver 3.-4. dag indtil folliklen når 17-18 mm. Der gives hCG og der udføres intrauterin insemination som vanligt.
I gonadotropin stimuleret cyklus:
Ledende follikel < 14 mm: Aftal tid til ny scanning, jævnfør at follikler vokser 1,5-2 mm i diameter/døgn.
Ledende follikel
14 mm: Ovitrelle (hCG) tages 2 dage senere kl. 22.00
15-16 mm: Ovitrelle (hCG) tages næste dag kl. 22.00
17-20+ mm: Ovitrelle (hCG) tages kl. 22.00
(Husk der skal ikke tages LH stix hos denne pt gruppe, da de ikke danner LH i hypofysen)
Der gives lutealfase støtte i form af vaginal progesteron, som standard Cyclogest 400 mg x 2, OG tablet østradiol 2mg x 2 fra Ovitrelle+4 dage indtil gestationsuge 10+0.
Der skal ikke måles serum progesteron.
Hos kvinder med anovulation (ikke WHO type I):
Gonadotropinbehandling påbegyndes på 3.- 5. blødningsdag. Behandlingsstart kan ofte startes senere end vanligt idet disse kvinder modner follikler sent.
Hvis behandlingen er forudgået af P-pille behandling startes stimulationsbehandlingen på CD 3 som vanligt.
Princippet i behandlingen er en step up protokol som ved WHO type I, dog kan dosis øges tidligere allerede efter 1 uges stimulation. Start dosis vælges i første cyklus hos patienter med høj vægt og amenoré til f.eks. Menopur/Pergoveris 112 IE/dag
Der startes med 75 IE/dag Menopur/Pergoveris og ultralydsskannes ca. 1 x pr. uge.
Efter 1 uges stimulation: Hvis der er udviklet en dominant follikel (> 11-12 mm), og/eller endometriet er vokset, eller hvis patienten har udtalt PCOS med mange follikler og skønnes vanskelig at stimulere fortsættes med uændret dosis.
Hvis største follikel er < 10 mm, øges dosis forsigtigt med 37,5 - 75 IE 1 x pr. uge.
Når der ses en dominant follikel, fortsættes med uændret dosis og skanning hver 3.-4. dag indtil folliklen når 17-18 mm. Der gives hCG og der udføres intrauterin insemination som vanligt.
Der gives lutealfase støtte i form af vaginal progesteron, som standard Cyclogest 400 mg x2, fra Ovitrelle+4 dage og fortsættes i 14 dage.
Der skal ikke måles serum progesteron.
Alle gonadotropin behandlede patienter
Aflysnings kriterier.
Målet er at opnå 1 moden follikel på mindst 17 mm.
Hvis der er 2 follikler > 14 mm må konvertering til IVF overvejes.
Hvis der er 3 eller flere follikler > 14 mm konverteres cyklus til IVF/ICSI eller den aflyses.
OBS: Højere risiko for flerfoldsgraviditet ved gonadotropinstimulation hos disse patienter der kan være fuldt fertile når først der er ægløsning. Derfor skal man være langt mere forsigtig end ved almindelig homolog insemination hos ovulatoriske patienter, hvor vi jo ønsker at gå fra monoovulation til 2-3 follikler.
Plan for næste cyklus med gonadotropinstimulation
Som hovedregel begyndes forfra, under hensyntagen til tærskelværdi for follikelvækst i den foregående cyklus. Såfremt patienten f.eks. først reagerede på 187 IE/dag, er det rimeligt at begynde med en højere dosis end de 75 IE, måske 150 IE/dag.
Alternative behandlingsformer, dels til patienter der IKKE responderer på letrozol behandling, dels til patienter der er vanskelige at styre under gonadotropin stimulation.
Metformin behandling
Hos overvægtige patienter med PCO kan såvel letrozol behandlingen som gonadotropin behandlingen suppleres med Metformin i dosis: 500 mg x 2. Indtages i forbindelse med måltiderne.
Metformin bør påbegyndes en måned før start af stimulationsbehandlingen.
Metformin behandlingen seponeres ved opnåelse af graviditet.
Prednisolon behandling
Hos patienter med klassisk PCOS (forhøjede androgener) kan man supplere letrozol behandlingen med 5- 10 mg om morgenen prednisolon dgl., startende på 2.cyklusdag. Prednisolon seponeres når der gives hCG.
Læger varetager patienter til ovulationsinduktion med FSH
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Ingen
Ingen