Vejledning i brug af MRD (measurable residual disease) til patienter med akut myeloid leukæmi (AML)

Vejledning om udførelse af MRD (measurable residual disease/målbar restsygdom) i patienter diagnosticeret med akut myeloid leukæmi (AML).

Tilbage til top

Henvender sig til læger i Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet, som udreder og behandler patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS).

Tilbage til top

Patientmålgruppen omfatter patienter med AML, som er kandidater til kurativ eller remissionsinducerende behandling, samt patienter som ville være egnet til knoglemarvstransplantation.

Tilbage til top

1. Generelt om MRD-undersøgelsen

• MRD defineres som påviselig leukæmi i knoglemarv eller blod hos patienter som ellers opfylder kriterierne for CR (komplet remission).
• Påvist MRD, enten med molekylærgenetisk eller flowcytometrisk metode, er en risikofaktor for AML-recidiv.
• Flere studier har vist, at MRD-undersøgelsen efter 2. behandlingsserie og efter afsluttet konsolidering har en særlig prognostisk betydning, og anbefales derfor som tidspunkter for MRD-undersøgelse.
• Patienter som konverterer fra MRD-negativet til MRD-positivitet efter afsluttet behandling har en stor risiko for morfologisk recidiv.
• Følsomheden ved molekylærgenetisk MRD-undersøgelse er generelt én ti-potens højere end ved flowcytometri, og 5-10 gange lavere i blod end i knoglemarv.
• Dog har flere studier vist at et hurtig fald af MRD i blod er af prognostisk betydning, hvorfor der anbefales MRD-undersøgelse i både knoglemarv og (/eller) blod på udvalgte tidspunkter.

2. Formål med MRD-undersøgelsen

• At identificere de patienter i den genetiske lav-risiko gruppe (iht ELN risk classification 2022), som har en øget risiko for recidiv og dermed ville have gavn af en knoglemarvstransplantation i 1. CR.
• At identificere de patienter i den genetiske intermediær-risiko gruppe (iht ELN 2022), som har en relativ lav recidivrisiko og dermed kunne undgå en knoglemarvstransplantation i 1. CR.
• At identificere patienter som er i øget recidivrisiko efter knoglemarvstransplantation
• At identificere tidligt molekylært recidiv efter afsluttet behandling og igangsætte behandling for at undgå morfologisk recidiv.

3. Generelle rekommendationer til MRD-undersøgelsen

Udførelse af MRD-undersøgelse anbefales til patienter i kurativ intenderet (eller remissionsinducerende) behandling, som ville være egnet til knoglemarvstransplantation (eller anden salvage behandling).

• Efter 2. serie kemoterapi (e.l., uanset genetisk risikogruppe)
• Efter afsluttet primærbehandling (uanset genetisk risikogruppe)
• I kontrolforløb efter afsluttet primærbehandling, så frem patienter ville være kandidater til knoglemarvstransplantation ved recidiv (eller anden salvage behandling)
• Før og efter knoglemarvstransplantation

Flowcytometrisk MRD-undersøgelse udføres aktuelt ikke rutinemæssig og kun ved patienter som deltager i protokolleret behandling.

Molekulærgenetisk MRD-undersøgelse udføres ved:

• Mutation i NPM1
• t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1
• Inv(16)(p13;q22) / t(16;16)(p13;q22); CBFB::MYH11

Rekommendationer for tidspunkter for MRD-undersøgelsen

Rekommendationer for AML med NPM1-mutation (uanset FLT3-ITD/TKD status)

• Følgende MRD-fund er associeret med øget recidiv risiko:
  • Positiv NPM1-MRD (qPCR) i blod efter 2. serie kemoterapi
  • Under 3-log reduktion af muteret NPM1-transkript (qPCR) i knoglemarv efter afsluttet konsolidering (dvs højere end 0,1% af niveau ved diagnose).

Rekommendationer for CBF-AML (t(8;21) og inv(16))

• Følgende MRD-fund er associeret med øget recidiv risiko:
  • Ved t(8;21)
    • Under 3-log reduktion af RUNX1::RUNX1T1 i blod (eller knoglemarv) efter 2. serie kemoterapi (dvs højere end 0,1% af niveau ved diagnose)
    • Over 500kopier/10⁵ ABL kopier i knoglemarv, eller over 100kopier/10⁵ ABL kopier i blod, efter afsluttet behandling
  • Ved inv(16)

• Under 3-log reduktion af CBFB::MYH11 i blod (eller knoglemarv) efter 2. serie kemoterapi (dvs højere end 0,1% af niveau ved diagnose)
• Over 50kopier/10⁵ ABL kopier i knoglemarv, eller 10kopier/10⁵ ABL kopier i blod, efter afsluttet behandling

Rekommendationer for MRD-monitorering efter afsluttet primærbehandling

• Ved CBF-AML
  • månedlig MRD-monitorering i perifert blod det 1. år, derefter hver 2. måned i samlet 2 år
  • ved konvertering fra MRD-negativ til MRD-positiv anbefales konfirmatorisk kontrol indenfor 4 uger af blod og knoglemarv
• Ved NPM1-muteret AML
  • MRD-monitorering i knoglemarv hver 3. måned i samlet 2 år
•  
• Molekulær recidiv defineres som:
  • Bekræftet MRD-positivitet i blod eller knoglemarv (fra tidligere negativ)
  • Over 1-log stigning i MRD i knoglemarv eller blod fra tidligere målinger

Rekommendationer for MRD-monitorering efter knoglemarvstransplantation

• Ved NPM1-mutation (og sjælden CBF-mutation)
• I blod 4-6 uger efter allogen knoglemarvstransplantation…

• hvis MRD-negativ, da kontrol i blod hver 3. måned i samlet 2 år.
• hvis MRD-positiv, da kontrol i blod hver 3.-4. uge til MRD-negativ

Tilbage til top

Afdelingsledelsen og driftsledelser.

Tilbage til top

1. Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021;138(26);2753-2767.
2. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-1376.
3. Short NJ, Zhou S., Fu C., et al. Association of mMeasurable Residual Disease with Survival Outcomes in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Review. Jama. 2020;6(12):1890-1899
4. Spyridonidis A. How I treat measurable (minimal) residual disease in acute leukemia after allogenic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2020;135(19):1639-1649
5. Ivey A., Hills RK, Simpson MA, et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med. 2016;374(5):422-433.
6. Yin JA, O’Brien MA, Hills RK, et al. Minimal residual disease monitoring by quantitative RT-PCR in core-binding factor AML allows risk stratification and predicts relapse: results of the United Kingdom MRC AML-15 trial. Blood. 2012;120:2826-2835.

Tilbage til top

-

Tilbage til top