Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

At sikre korrekt og ensartet udredning og behandling af patienter med TTP. 

Tilbage til top

Læger og sygeplejersker.

Tilbage til top

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er her defineret ved den kliniske tilstand, der opstår ved mangel på ADAMTS13 i blodet (< 10 % af det normale).

Tilbage til top

Introduktion

Trombotisk trombocytopenisk purpura er en akut behandlingskrævende tilstand, der er forbundet med høj morbiditet og mortalitet. Klinisk karakteriseres tilstanden ved symptom-pentaden feber, neurologiske symptomer, nyrepåvirkning, hæmolytisk anæmi og trombocytopeni. Alle symptomer er dog langt fra tilstede i alle tilfælde.

TTP hører til gruppen af trombotiske mikroangiopatier og kan være vanskelig klinisk at skelne fra det klassiske hæmolytisk uræmiske syndrom (HUS) eller atypisk hæmolytisk uræmiske syndrom (aHUS), men patofysiologisk er der tale om forskellige sygdomme. Ved HUS vil nyrepåvirkningen oftest være svær og sygdommen kan være associeret til blodig diare forårsaget af infektion med verotoksin-producerende E. Coli, hyppigst af serotypen O157 (epidemisk HUS). Symptomerne ved alle tre tilstande skyldes udtalt trombedannelse i mikrocirkulationen med efterfølgende iskæmi og vævsskade i de involverede organer.

TTP findes i 2 former, en hereditær og en erhvervet (immun medieret), begge er karakteriseret med nedsat ADAMTS13 aktivitet. Hereditært TTP (Upshaw-Schulman syndrom) skyldes biallelisk ADAMTS13 mutation. Erhvervet TTP er immun medieret og skyldes dannelse af autoantistoffer rettet mod ADAMTS13. Mangel på eller nedsat aktivitet af ADAMTS13 resulterer i manglende spaltning af store von Willebrand faktor multimerer, der aflejres sammen med trombocytaggregater i kapillærer og arterioler.

TTP kan forekomme idiopatisk eller associeret med graviditet. Et TTP lignende billede kan opstå ved autoimmune sygdomme, infektioner, cancer, stamcelle-transplantation eller ved behandling med visse medikamenter (kinin, clopidogrel, ciclosporin, m.fl.), men her er ADAMTS13 aktiviteten typisk ikke afficeret. Disse tilstande bør derfor formentlig benævnes mikroangiopatisk hæmolyse.

Diagnose

Diagnosen stilles på det kliniske billede kombineret med trombocytopeni, hæmolytisk anæmi (Coombs-negativ) og schistocytter i perifert blodudstryg.

Diagnosen vejledes med anvendelse af PLASMIC score (Link to UpToDate) og konfirmeres ved måling af ADAMTS13 enzymaktivitet samt antistoffer mod ADAMTS13:

###TABEL_1###

 

Bestilling af TTP / ADAMTS13 analyse:

Ved akutte analyser er fremgangsmådes som følger:

1. Tag ADAMTS13 blodprøver
   1. ADAMTS13 protein (enz.): NPU26849
   2. ​ADAMTS13-Ab: NPU26850
2. Kontakt ansvarlige afd. bioanalytiker på RH Vibeke Stenholdt Olsen (###TELEFON###) eller vagthavende KBA-læge på RH (###TELEFON###) mhp modtagelse af prøve til akut analyse. Det er svaret på enzymaktiviteten (NPU26849), der er akut.
3. Ved andet hospital end RH: Arrangere direkte taxatransport til KBA på RH uden om KBA på lokalt sygehus.

Hvis prøvesvaret ikke haster kan prøver sendes normalt via KBA på lokalt hospital.

Man kan altid rykke for ADAMTS13 svar på ovennævnte numre til KBA på RH.

Differentialdiagnoser

Adskillelsen mellem TTP og andre primær trombotiske mikroangiopatier (TMA) guides med anvendelse af PLASMIC score og det kliniske billede. Som omtalt ovenfor kan distinktionen mellem HUS/aHUS og TTP være vanskelig, fraset den klassiske epidemiske HUS forårsaget af E.Coli 0157.

DIC (dissemineret intravaskulær koagulation) er karakteriseret ved en systemisk intravaskulær koagulationsaktivering med forbrug af trombocytter og koagulationsfaktorer ofte resulterende i multiorgansvigt. Udløsende faktorer er bl.a. infektion og cancer. Biokemisk adskiller DIC sig fra TTP på en række punkter j.f. nedenstående tabel.

###TABEL_2###

 

Behandling

Behandling iværksættes hurtigt ved klinisk mistanke på grund af høj mortalitet (ubehandlet > 80 %). Ved korrekt og hurtig behandling bedres prognosen betydeligt (< 20 % mortalitet).

 

 

A. Empirisk TTP behandling

• Plasmainfusion– Frisk frosset plasma (FFP) infusion, 25 ml/kg legemsvægt påbegyndes ved mistanke om TTP. Herved tilføres ADAMTS13.
• Prednisolon 1,5 mg/kg/dag – påbegyndes på diagnosetidspunktet. Dosis fastholdes i mindst 2 uger. Der er ikke data der støtter hvor lang tid der skal fortsættes med prednisolon, men man kan evt aftrappe over 10-12 uger.
• Plasmaudskiftning– Der tages kontakt til nefrologisk vagthavende umiddelbart, når diagnosen er stillet med henblik på planlægning og påbegyndelse af akut plasmaferese. Herved tilføres patienten større mængde ADAMTS13 end ved simpel infusion og auto-antistoffer fjernes. Der foretages daglig plasmaudskiftning således, at der dag 1,2 og 3 udskiftes 60 ml/kg og dag 4-7 40 ml/kg. Ved remission (normalt trombocyttal og LDH) nedtrappes behandlingen til f.eks. plasmaferese x 3 i 1. uge efterfulgt af plasmaferese x 2 i 2. uge. Efterfølgende fald i trombocyttallet er tegn på tilbagefald og plasmaudskiftning institueres påny. Under behandlingen kan der ses forværring i tilstanden, men plasmaudskiftning bør fortsættes, da behandlingsresponset sommetider forekommer sent. I særlig resistente tilfælde anvendes nogen steder plasmaudskiftning 2 gange i døgnet.

B. Ved bekræftelse af TTP

• Rituximab – 375 mg/m² x 1 ugentligt i 4 uger tilrådes; dette efter konference med speciallæge. Hvis det anvendes bør det administreres umiddelbart efter plasmaferese og næste plasmaudskiftning bør foretages > 24 timer efter Rituximab-infusionen. Såfremt der ikke findes ADAMTS13-inhibitor i plasma seponeres Rituximab og man fortsætter uændret plasmaferese og steroid. I litteraturen er beskrevet en hurtigere remission og formentlig en nedsat recidivfrekvens efter behandling med rituximab. Indtil det er afklaret, vil vi rutinemæssigt anvende Rituximab pga. den alvorlige prognose og den gode dokumentation for autoimmun ætiologi hos de fleste patienter.

C. Ved manglende eller utilfredsstillende behandlingsrespons

• Vinkristin – 1,4 mg/m² dag 1 efterfulgt af 1 mg dag 4 og 7. Ukendt virkningsmekanisme, men forstyrrelser i vWF-trombocyt interaktionen har været foreslået.
• Højdosis Immunoglobulin – 0,4 mg/kg/dag i 5 dage.
• Splenektomi – Kan overvejes ved flere relapsepisoder.

Transfusionsbehandling

• Der gives SAG-M blod til erstatning af erythrocytter som følge af hæmolyse.
• Trombocyttransfusion skal undgås – infusion af trombocytter kan forværre den igangværende trombosering i mikrocirkulation.

Ved manglende påvisning af inhibitor og specielt ved gentagne relapser må sen debuterende hereditær TTP overvejes. Der er indikation for genundersøgelse af ADAMTS13. Det kan foretages i hæmatologisk laboratorium i RH ved NGS og på RH genomisk afdeling.

Opfølgning

Patienterne følges ambulant i flere måneder pga. den betydelig recidivfrekvens. I starten ugentligt og derefter med aftagende hyppighed, efter individuel vurdering. 

Tilbage til top

Afdelings- og driftsledelser.

Tilbage til top

1. Chiasakul & Cuker, Hematology, Am Soc Hem Educational Program 2018.
2. Farzana A. Sayani and Charles S. Abrams. How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2015 125:3860-3867.
3. Jens Chemnitz, Jens Uener, Michael Hallek and Christof Scheid. Long-Term Follow-up of Rituximab Treatment of Non-Familial Idiopathic Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Blood 2009 114:3513.
4. Kiss Joseph E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: recognition and management. Int J Hematol. 2010; 91:36-45
5. Scully M. Inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies: Measurement and clinical application. Blood Reviews 24. 2010; 11-16

Tilbage til top

-

Tilbage til top

- 

Tilbage til top