Vejledning til kombinationsbehandling med venetoclax og azacitidine til patienter med nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML), som ikke er kandidater til intensiv kemoterapi.
Læger i Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet, der udreder og behandler patienter med AML.
Patient målgruppen omfatter såvel patienter med de novo AML som patienter med AML sekundært til forudgående hæmatologisk malignitet (MPN/MDS/CMML).
Forkortelser
AML: Akut myeloid leukæmi
CR: Komplet remission, her forstået som CR/CRi/CRh/MLFS (se Tabel 8 i ref. 9)
KMB: Knoglemarvsbiopsi
sAML: sekundær AML
I Danmark diagnosticeres årligt ca. 275 patienter med AML, hvoraf ca. halvdelen ikke er kandidater til kurativ behandling med intensiv kemoterapi,1 og hvor førstelinjebehandling med venetoclax og azacitidine bør overvejes.
Hos patienter med nydiagnosticeret AML, som ikke er kandidater til intensiv kemoterapi, er kombinationsbehandling med azacitidine og venetoclax mere effektiv end azacitidine monoterapi (CCR (CR+CRi) 66,4% vs. 28,3% og median OS 14,7 vs. 9,6 måneder) med acceptabel risikoprofil.2
Kombinationsbehandlingen gives i 28-dages serier og fortsættes indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Behandlingen kan gives i ambulant i daghospitalet, indledningsvis under tæt overvågning af tumorlysetal.
Azacitidine doseres med 75 mg/m2 dag 1-7. Når patienten har opnået komplet remission (CR) doseres azacitidine med 100 mg/m2 dag 1-5. Azacitidine kan fra serie 2 gives som hjemmebehandling.
Første serie indledes med ramp up af venetoclax dosis med 100 mg dag 1, 200 mg dag 2 og 400 mg dag 3. Herefter fortsættes med 400 mg x 1 til og med dag 14. Når patienten har opnået CR reduceres venetoclax behandlingsvarighed til 7 dage per serie.
CYP3A4 induktorer bør undgås. CYP3A4 inhibitorer bør som udgangspunkt undgås under ramp up. Ved samtidig anvendelse af CYP3A4 inhibitorer skal venetoclax dosis skal reduceres. Ved stærke CYP3A4 inhibitorer (f.eks. posaconazol) skal venetoclax dosis reduceres med mindst 75% (ramp up dag 1-4 på hhv. 10-20-50-100 mg eller mindre, derefter 100 mg eller mindre) og ved moderate CYP3A4 inhibitorer (f.eks. fluconazol, isavuconazol, ciprofloxacin) skal dosis reduceres med 50% (ramp up dag 1-3 på hhv. 50-100-200 mg, derefter 200 mg).
Venetoclax indtagelse sker i henhold til produktresumé. Foruden interaktion med medikamina, der metaboliseres via CYP3A4 eller p-glykoprotein, frarådes samtidig indtag af grapefrugt juice, Sevilla appelsiner og stjernefrugt.
Ved hyperleukocytose cytoreduceres til leukocyttal < 25 mia./L (gerne < 10 mia./L) før behandlingsstart. Forebyggende sikres hydrering og opstart af allopurinol. Tumorlysetal måles før behandlingsstart og 6-8 timer efter hver venetoclax dosis under ramp up. Ved tegn på tumorlyse behandles i hht. afdelingens VIP for tumorlyse. Ved signifikant biokemisk eller klinisk tumorlyse pauseres venetoclax indtil tumorlysen er behandlet.
Dyb og langvarig peni, særligt neutropeni og trombocytopeni, er forventeligt også efter opnåelse af remission, ikke mindst hos patienter med forudgående MDS. Ved neutropeni < 0,5 mia./L opstartes antibiotisk profylakse med levofloxacin 500 mg x 1 og svampeprofylakse med fluconazol 400 mg x 1 eller posaconazol 300 mg x 1 (obs. dosisreduktion af venetoclax). Behov for profylaktisk antiviralbehandling med valaciclovir 500 mg x 2 vurderes, herunder til patienter hvor der stiles mod allogen knoglemarvstransplantation.
Knoglemarvsbiopsi (KMB) mhp. responsevaluering (patologi, flow) foretages i slutningen af første behandlingsserie (omkring C1D21-28), der udbedes foreløbigt hastesvar (2 dage) med blastprocent vurderet ved udstryg af marvaspirat, som sammenholdes med blastprocent vurderet ved flow cytometri. Blastprocenten og graden af hæmatologisk regeneration (defineret som neutrofile ≥ 0,5 mia./L og trombocytter ≥ 50 mia./L) er bestemmende for, hvornår næste serie indledes. Ved fortsat forekomst af blaster ≥ 5% fortsættes behandlingen uden at afvente hæmatologisk regeneration, og knoglemarvsbiopsi gentages i slutningen af næste serie (C2D21-28). Såfremt der ikke er opnået hæmatologisk regeneration og KMB viser blastreduktion til < 5% udskydes næste behandlingsserie 1 uge ad gangen til hæmatologisk regeneration. Ved længerevarende persisterende peni (> 14 dage) tages fornyet knoglemarvsbiopsi for at sikre fortsat remission (CRi/MLFS). Serie 2 bør som udgangspunkt ikke udskydes mere end 14 dage. Ved efterfølgende serier, hvor der fortsat er dokumenteret remission, kan behandlingspausen forlænges yderligere op til to uger. I tilfælde af gentagne forlængede peniperioder efter hver behandlingsserie, og såfremt der fortsat er morfologisk remission, kan azacitidine dosis reduceres (f.eks. 75mg/m2 i 5 dage, eller yderligere). Reduktion af azacitidine dosis kan ligeledes overvejes hos patienter med sAML, som under tidligere linjers behandling har haft betydelig hæmatologisk toxicitet ved azacitidine behandling.
Hos patienter med sAML og længerevarende neutro- og/eller trombocytopeni forud for AML-diagnosen foretages en individuel vurdering ved persisterende CRi/MLFS med afvejning af fordele og risici ved fortsat behandling versus pausering.
Når CR er opnået og patienten i stabilt forløb, foretages knoglemarvsbiopsi med 3-6 måneders interval, såfremt responsevalueringen vurderes at have behandlingsmæssige konsekvenser udover palliativ behandling.
Behandlingsrelateret neutropeni forekommer ofte, også i slutningen af behandlingsserierne. Behandling med G-CSF kan benyttes i behandlingspausen, når morfologisk remission er verificeret.
Transfusioner gives med individuel grænse for SAG-M. Trombocyt transfusioner anbefales ved trombocyttal < 5 mia/L eller våde blødninger. Afvigelser herfra kan f.eks. være patienter med de novo AML med forventelig korterevarende, dybe penier, hvor en midlertidig højere transfusionsgrænse kan anvendes, eller sAML med tidligere langvarig trombocytopeni, hvor trombocyttransfusioner kan undlades i fravær af blødningssymptomer.
Ved indledning af behandlingen kan anlægges Hickmann kateter, som seponeres når transfusionsbehov aftager.
Der foreligger begrænset evidens på området, behandlingen bør gives med forsigtighed.
Ved nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) reduceres venetoclax med 50%.
Ved eGFR > 30 er der ikke behov for dosisreduktion af venetoclax. Der foreligger ikke data for venetoclax farmakokinetik ved eGFR < 30.
Ved betydeligt hjertesvigt eller nedsat lungefunktion bør behandlingen som udgangspunkt ikke anvendes.
Der henvises til produktresumé for azacitidine og venetoclax.
Sygehusledelser/hospitalsdirektioner har ansvaret for distribuering af dokumentet til relevante afdelinger.
Center-, afdelings- og klinikledelser i hæmatologiske afdelinger har ansvaret for lokal implementering af denne vejledning - og hvor relevant for lokal konkretisering heraf.
SFR Hæmatologi i Region Hovedstaden og Region Sjælland har ansvaret for at denne vejledning med links opdateres med nyeste udgave af den nationale vejledning.
Den enkelte medarbejder er ansvarlig for at kende og anvende retningslinjen.