At PTLD diagnisticeres og behandles hurtigt.
Læger og sygeplejersker der behandler og plejer knoglemarvstransplanterede patienter
PTLD: Post-transplant Lymphoproliferative Disorder
HCT: Hematopoietisk celle transplantation
PTLD er en potentielt livstruende komplikation til allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT) og solid organ transplantation (SOT) og skyldes langt overvejende tidligere infektion med Epstein-Barr Virus (EBV) som hører til Herpesvirus gruppen (DeStefano, et al 2018, Dierickx and Habermann 2018, Liu, et al 2020). Mere end 90 % af verdens befolkning er inficerede med EBV som efter den primære infektion giver anledning til en latent infektion hvor EBV persisterer i Memory B celler (Cohen 2000). Primærinfektionen med EBV giver anledning til et kraftigt immunrespons og både CD4+ og CD8+ T celler medvirker til at limitere infektionen og til at forhindre senere reaktivering af EBV og proliferation af EBV-inficerede B celler (Hislop, et al 2007). Nogle af de inficerede B celler kan selv hos personer med normalt immunforsvar transformere til hurtigt delende celler som dog hurtigt igen bliver eliminerede af personens egne T celler.
I tilfælde af nedsat T celle funktion hvilket ses efter både allogen HCT og SOT forskydes denne balance mellem transformation og elimination således at B cellerne kan proliferere og transformere til først polyklonal lymfoproliferation og siden videre udvikle sig til aggressiv malign monoklonal lymfomsygdom med høj mortalitet (Heslop 2009). Denne proces indledes ofte af målbar EBV-DNA i plasma med kvantitativ PCR teknik. Imidlertid vil man hos mange patienter kunne måle lave selvlimiterende niveauer af EBV-DNA i plasma efter allogen HCT uden at dette leder til udvikling af PTLD (van Esser, et al 2001). Derfor kan en positiv EBV-PCR ikke stå alene i diagnosen af PTLD men må støttes at billeddiagnostik (CT/PET-CT-scanning), kliniske symptomer som feber og B-symptomer, biokemi incl. LDH samt evt. histologi fra forstørret lymfeknude eller knoglemarv. PTLD er hyppigst inden for de første 180 dg efter transplantationen men kan ses senere hos patienter som efter dette tidspunkt stadig er svært immundefekte (Heslop 2009).
Behandlingen af PTLD består i reduktion af immunsupression hvis muligt, hvad det ofte ikke er, hvis pt har Graft versus Host sygdom (GVHD). Anti-CD20 antistof (f.eks rituximab) er en effektiv behandling af tidlige stadier af PTLD idet rituximab forårsager apoptose af de B-celler som er transformerede af EBV. Udover behandling med Rituximab skal kombinationskemoterapi (f.eks. R-CHOEP lignende) overvejes (efter konference med lymfomspecialister). Endelig kan infusion af EBV-specifikke T-celler isoleret fra egnede donorer overvejes i samarbejde med Blodbanken og udenlandske centre (se venligst særskilt instruks). Antivirale midler har ingen effekt på EBV drevet PTLD.(Styczynski, et al 2016)
Fuldt udviklet PTLD har en høj mortalitet. I et studie af 62 patienter med PTLD efter allogen HCT sås en 1 års overlevelse på 46 % (Fox, et al 2014). På baggrund af denne mortalitet vil det derfor ofte være indiceret at give Rituximab behandling inden pt udvikler regelret PTLD, såkaldt præ-emptiv behandling. For at kunne give behandling på det rette tidspunkt vil det være nødvendigt at følge højrisiko pt med gentagne målinger af EBV-DNA i plasma og ved en stigende værdi give Rituximab (Coppoletta, et al 2011, Liu, et al 2020, Omar, et al 2009, Styczynski, et al 2016, van der Velden, et al 2013). Det har dog ikke internationalt været muligt at fastlægge en grænseværdi for EBV-DNA-niveauet som indicerer behandling og det er derfor op til den enkelte afdeling at fastlægge niveauet.(Styczynski, et al 2016) Vi har i Enhed for Knoglemarvs-transplantation på Rigshospitalet valgt 10.000 EBV kopier/ml hvis der ikke er klinisk mistanke om PTLD.
PTLD er ikke lige hyppigt efter alle former for allogen HCT. Risikoen stiger jo mere man depleterer eller inhiberer T cellerne i forbindelse med selve transplantationen eller i forbindelse med behandling af GVHD efter transplantationen. Ved navlesnorstransplantation er mængden af T celler i graften lille i forhold til andre former for HCT samtidig med at der er HLA mismatch og derfor er denne gruppe i særlig risiko for at udvikle PTLD (se venligst instruks for transplantation med navlesnor).
EBV-DNA måles hver uge fra dag +21 til d+105 og siden med 2-3 ugers interval frem til d+180. Efter d+180 afhængig af skøn.
Hvis EBV-DNA ≥ 1000 kopier/ml øges hyppigheden af EBV-DNA måling til 2 gange ugentlig. Pt. undersøges klinisk for lymfom og der suppleres evt. med CT/PET-CT. Hvis lymfom påvises klinisk eller billeddiagnostisk overvejes biopsi og knoglemarvsundersøgelse m.h.p. diagnosticering af PTLD.
Hvis EBV-DNA ≥ 10.000 kopier/ml og ingen tegn til PTLD gives
Rituximab 375 mg/m2 som engangsdosis
Hvis ingen tegn til GVHD overvej udtrapning/ophør med immundæmpende medicin
Hvis antal virale kopier herefter faldende:
Tilbage til observation.
Hvis antal virale kopier herefter stabilt til stigende:
Rituximab 375 mg/m2 x 1 ugentlig til i alt 4 doser
Ved tegn til PTLD hos en patient som er EBV-DNA positiv uanset niveau gives
Rituximab 375 mg/m2 x 1 ugentlig til i alt 4 doser
Hvis ingen tegn til GVH overvejes udtrapning/ophør med immundæmpende medicin
Desuden kan yderligere behandling være indiceret (kemoterapi, virus specifikke T celler) jf. ovenfor.
Cohen, J.I. (2000) Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med, 343, 481-492.
Coppoletta, S., Tedone, E., Galano, B., Soracco, M., Raiola, A.M., Lamparelli, T., Gualandi, F., Bregante, S., Ibatici, A., di Grazia, C., Dominietto, A., Varaldo, R., Bruno, B., Frassoni, F., Van Lint, M.T. & Bacigalupo, A. (2011) Rituximab treatment for Epstein-Barr virus DNAemia after alternative-donor hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 17, 901-907.
DeStefano, C.B., Desai, S.H., Shenoy, A.G. & Catlett, J.P. (2018) Management of post-transplant lymphoproliferative disorders. Br J Haematol.
Dierickx, D. & Habermann, T.M. (2018) Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorders in Adults. N Engl J Med, 378, 549-562.
Fox, C.P., Burns, D., Parker, A.N., Peggs, K.S., Harvey, C.M., Natarajan, S., Marks, D.I., Jackson, B., Chakupurakal, G., Dennis, M., Lim, Z., Cook, G., Carpenter, B., Pettitt, A.R., Mathew, S., Connelly-Smith, L., Yin, J.A., Viskaduraki, M., Chakraverty, R., Orchard, K., Shaw, B.E., Byrne, J.L., Brookes, C., Craddock, C.F. & Chaganti, S. (2014) EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disorder following in vivo T-cell-depleted allogeneic transplantation: clinical features, viral load correlates and prognostic factors in the rituximab era. Bone Marrow Transplant, 49, 280-286.
Heslop, H.E. (2009) How I treat EBV lymphoproliferation. Blood, 114, 4002-4008.
Hislop, A.D., Taylor, G.S., Sauce, D. & Rickinson, A.B. (2007) Cellular responses to viral infection in humans: lessons from Epstein-Barr virus. Annu Rev Immunol, 25, 587-617.
Liu, L., Liu, Q. & Feng, S. (2020) Management of Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disorder after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Ther Adv Hematol, 11, 2040620720910964.
Omar, H., Hagglund, H., Gustafsson-Jernberg, A., LeBlanc, K., Mattsson, J., Remberger, M., Ringden, O., Sparrelid, E., Sundin, M., Winiarski, J., Yun, Z. & Ljungman, P. (2009) Targeted monitoring of patients at high risk of post-transplant lymphoproliferative disease by quantitative Epstein-Barr virus polymerase chain reaction. Transpl Infect Dis, 11, 393-399.
Styczynski, J., van der Velden, W., Fox, C.P., Engelhard, D., de la Camara, R., Cordonnier, C., Ljungman, P., Sixth European Conference on Infections in Leukemia, a.j.v.o.t.I.D.W.P.o.t.E.S.o.B., Marrow Transplantation, t.I.D.G.o.t.E.O.f.R., Treatment of Cancer, t.I.I.H.S. & the European Leukemia, N. (2016) Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica, 101, 803-811.
van der Velden, W.J., Mori, T., Stevens, W.B., de Haan, A.F., Stelma, F.F., Blijlevens, N.M. & Donnelly, J.P. (2013) Reduced PTLD-related mortality in patients experiencing EBV infection following allo-SCT after the introduction of a protocol incorporating pre-emptive rituximab. Bone Marrow Transplant, 48, 1465-1471.
van Esser, J.W., van der Holt, B., Meijer, E., Niesters, H.G., Trenschel, R., Thijsen, S.F., van Loon, A.M., Frassoni, F., Bacigalupo, A., Schaefer, U.W., Osterhaus, A.D., Gratama, J.W., Lowenberg, B., Verdonck, L.F. & Cornelissen, J.J. (2001) Epstein-Barr virus (EBV) reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell--depleted SCT. Blood, 98, 972-978.