Identificere og behandle patienter med hepatisk veno-okklusiv sygdom (VOD) efter hæmatopoietisk celletransplantation (HCT). VOD benævnes også hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS).
Læger og sygeplejersker der arbejder med allogen transplanterede patienter.
VOD: Veno-okklusiv sygdom
HCT: Hæmatopoietisk celletransplantation
NMA: Non-myeloablativ konditionering
TBI: Helkropsbestråling (Total Body Irradiation)
CR: Complete Remission
EBMT: The European Society for Blood and Marrow Transplantation
Klinisk syndrom bestående af væskeretention, øm hepatomegali, ikterus og ascites som hyppigst observeres efter HCT.
Incidensen af VOD afhænger af patientpopulationen, transplantationstypen, de anvendte transplantationsregimer og hvilke diagnostiske kriterier der er blevet brugt men den gennemsnitlige incidens estimeres til at ligge mellem 10-15% efter myeloablativ konditionering og under 5% efter non-myeloablativ konditionering (1). På Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet er VOD en komplikation som observeres sjældent.
VOD efter HCT skyldes kemo- og stråleterapiinduceret endotelskade i leversinusoiderne der medfører subendotelial aflejring af fibrinogen og faktor VIII og progredierende obstruktion og okklusion af det venøse afløb. Histologisk ses primært destruktion af leveracinis arkitektur og centrilobulær hæmoragisk nekrose af hepatocytter. Senere i forløbet tilkommer aflejring af kollagen i leversinusoiderne, sklerosering samt fibrosering af levervenoler og okklusion medførende postsinusoidal portal hypertension.
Patienter med VOD er i en pro-koagulant tilstand som karakteriseres ved lav anti-trombin, protein C, og faktor VII, samt øget plasminogen aktivator inhibitor-1.
Udvalgte risikofaktorer for at udvikle VOD (1).
VOD udvikles sædvanligvis inden for 3 uger efter transplantationen, dog ses senere debut i op mod 20% af tilfældende (late onset VOD). VOD debuterer ofte med vægtøgning grundet væskeretention inden for de første 3-6 dage efter transplantationen, med efterfølgende hyperbilirubinæmi, let til moderat forhøjede aminotransferaser og basisk fosfatase, generaliseret ødem, samt øm hepatomegali og ascites. Trombocytopeni, der ikke bedres ved trombocyttransfusion, ses ofte tidligt i forløbet. I svære tilfælde kan udvikles hepatorenalt syndrom, hepatisk encefalopati og multiorgansvigt.
Diagnosen hepatisk VOD kan kun stilles med sikkerhed ved histologisk undersøgelse. På grund af trombocytopeni og koagulopati som ofte er til stede i situationer hvor VOD mistænkes er biopsi ofte ikke gennemførlig på forsvarlig vis, hvorfor diagnosen i praksis hviler på en række diagnostiske kriterier.
I 2016 udgav EBMT opdaterede diagnostiske kriterier for VOD (1):
Tilstedeværelse af følgende kriterier før dag +21 efter HCT:
Andre årsager til ovenstående symptomer skal udelukkes før diagnosen VOD kan stilles.
Ingen billeddiagnostiske modaliteter kan aktuelt stille diagnosen VOD. Ca. 2/3 af patienter vil have abnormt flow i vena porta. Ultralyd af leveren bør foretages for at undersøge hepatomegali, ascites og retrogradt flow i v. porta samt for at udelukke andre årsager til forhøjede leverparametre.
Generelt ikke indiceret grundet risiko for komplikationer og god korrelation mellem diagnostiske kriterier og histologi. Ved tvivl om diagnosen kan leverbiopsi komme på tale efter konferencebeslutning. Vælges at udføre biopsi, skal denne fortrinsvist udføres transjugulært, grundet lavere risiko for komplikationer.
Defibrotid er ikke længere indiceret til profylakse mod VOD da det ikke har den ønskede effekt. I et randomiseret studie var der ingen forskel på det primære endepunkt (VOD fri overlevelse) når defibrotid i kombination med bedste understøttende behandling blev sammenlignet med bedste understøttende behandling alene. Ovenstående anbefaling kommer fra Lægemiddelstyrelsen på baggrund af endnu ikke publicerede data.
VOD graderes typisk som enten mild/moderat eller svær/meget svær VOD (1). VOD graderes som svær/meget svær hvis patienten enten har multiorgansvigt eller hvis patienten opfylder mindst 2 af følgende kriterier:
Kreatinin 1.5 x baselineniveau eller over ved HCT. Hvis patienten ikke opfylder mindst 2 af disse kriterier graderes VOD som mild/moderat.
Den eneste specifikke behandling af VOD er med defibrotid (VIP, Defibrotid). Defibrotid er en oligonucleotidblanding deriveret fra DNA fra grisetarmmucosa. Virkningsmekanismen er ej fuldstændigt klarlagt, men menes at involvere beskyttelse af endothelceller samt anti-trombotiske og anti-inflammatoriske effekter. Opstart af defibrotid behandling er en konferencebeslutning.
Defibrotid er godkendt til behandling af svær/meget svær VOD. Defibrotid er ikke undersøgt i et placebo-kontrolleret randomiseret klinisk studie, men et fase 3-studie med historiske kontroller viste en forbedring af dag +100 overlevelsen fra 25% til 38% og en øgning i chancen for komplet remission af VOD (bilirubin under 34 µmol/l og remission af multiorgansvigt) ved dag +100 fra 13% til 26% (3). I en meta-analyse af i alt 1691 patienter der modtog 25 mg/kg/dag defibrotid til behandling af svær/meget svær VOD blev den samlede dag +100 overlevelse estimeret til at være 56% (48% i subgruppen af voksne patienter) (4),
Defibrotid administreres som i.v.-infusion over 2 timer i doseringen 6,25 mg/kg x 4 dgl. (sv.t. 25 mg/kg/dag). Behandlingen gives i minimum 21 dage, men fortsættes indtil der er komplet remission af VOD (bilirubin under 34 µmol/l og remission af multiorgansvigt).
Ved manglende effekt efter 21 dages behandling med defibrotide (refraktær VOD) er der ingen medikamina der har dokumenteret effekt fraset i enkelte kasuistiske studier. Behandlingsmulighederne inkluderer højdosis methylprednisolon, indsættelse af transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) og levertransplantation i meget selekterede tilfælde.
Den øvrige behandling af VOD sigter mod at opretholde det intravaskulære volumen og adækvat renal perfusion samt reducere ascites og ødemer.
9.3 Behandling med methylprednisolon:
Enkelte mindre studier har vist effekt af 0.5mg /kg methylprednisolon x 2 dagligt (6, 7).
Behandling med methylprednisolon er en konference beslutning.
1. Mohty M, Malard F, Abecassis M, Aerts E, Alaskar AS, Aljurf M, et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7):906-12.
2. Cheuk DK, Chiang AK, Ha SY, Chan GC. Interventions for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in people undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2015(5):CD009311.
3. ###NAVN### PG, Riches ML, Kernan NA, Brochstein JA, Mineishi S, Termuhlen AM, et al. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood. 2016;127(13):1656-65.
4. ###NAVN### P, Aggarwal S, Topaloglu O, Villa KF, Corbacioglu S. Systematic review of defibrotide studies in the treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant. 2019;54(12):1951-1962.