At give personalet viden om transplantations associeret trombotisk mikrangiopati (TA-TMA) så tilstanden identificeres og behandling kan iværksættes.
Alt personale der arbejder med allogen hematopoietisk celletransplantation
Patienter der observeres eller behandles for TA-TMA.
a-GVHD: akut Graft versus Host Disease
CNI: Calcineurinhæmmer (ciclosporin og tacrolimus)
CMV: Cytomegalo virus
FFP: Frisk Frosset Plasma
GVHD: Graft versus Host Disease
HCT: Hematopoietisk CelleTransplantation
HLA: Human Leucocyte Antigens
HUS: Hæmolytisk Uræmisk Sundrom
TA-TMA: TransplantationsAssocieret Trombotisk MikroAngiopati
TBI: Total Body Irradiation
TMA: Trombotisk MikroAngiopati
TP: Trombotisk trombocytopenisk purpura
vWF: von Willebrandts faktor
FFP: Frisk frosset plasma
Trombotisk mikroangiopati (TMA) er en tilstand som er karakteriseret ved excessiv dannelse af mikrotomber i små kar og deraf følgende iskæmi, hæmolyse, forbrugs trombocytopeni samt nyrefunktionsnedsættelse.
TMA ses blandt andet ved trombotisk trombocytopenisk purpura, atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom, dissemineret intravaskulær koagulation, HELLP og malign hypertension.
Transplantationsassocieret TMA (TA-TMA) er en undertype af TMA som ses i efterforløbet af allogen hematopoietisk celletransplantation (HCT). Den underliggende patogenese kendes ikke til fulde, men involverer endotelskade forårsaget af cyclosporin/tacrolimus og sirolimus samt andre transplantationsassocierede faktorer. Endotelskaden medfører ukontrolleret komplementaktivering som igen fører til yderligere endotelskade og faciliterer dannelsen af mikrotromber. Mikrotromberne medfører en forbrugstrombocytopeni samt intravaskulær hæmolyse grundet mekanisk destruktion af erytrocytter. [1]
I tråd med at mikroangiopatien ved TA-TMA hovedsagligt drives af komplement dysregulation er der hos disse patienter fundet en høj prævalens af autoantistoffer mod det komplement hæmmende protein, faktor H, samt deletioner i faktor H generne CFHR3 og CFHR1. [2]
Grundet mangel på etablerede diagnostiske kriterier beskrives hyppigheden af TA-TMA til at være mellem 6-76%. TA-TMA ses hyppigst mellem 20 og 100 dage efter transplantation, men kan i princippet opstå lige så længe patienten får immunsuppression med ciclosporin, tacrolimus eller sirolimus.
Intravaskulær hæmolyse med faldende hæmoglobin, umålelig haptoglobin, samt schistocytose på perifert udstryg og forbrugs trombocytopeni. Den øvrige symptomatologi afhænger af hvilke organer der er mest afficerede af mikrotromberne. Det hyppigst afficerede organ er nyrerne.
Symptomer ses fra følgende organsystemer:
Renalt: Akut nyresvigt, kronisk nyresvigt, proteinuri samt hypertension (tidligt symptom).
Lunge: Pulmonal hypertension og pleurale effusioner.
Gastrointestinalt: Diarre, kvalme, opkast, abdominalsmerter, blødning og ascites.
CNS: Konfusion, hovedpine, hallucinationer og kramper
Polyserositis: Perikardieeffusion, pleural effusion, ascites
TA-TMA diagnosen kan være vanskelig at stille grundet mange konkurrerende årsager der kan give anledning til de kliniske og parakliniske fund. Guldstandarden er biopsiverificeret mikroangiopati i et afficeret organ hvilket ikke er muligt at opnå hos langt de fleste de fleste patienter pga. blødningsrisiko.
I praksis stilles diagnosen ved brug af et sæt diagnostiske kriterier samt udelukkelse af andre årsager til organdysfunktion samt intravaskulær hæmolyse.
TTP/HUS - ADAMTS13>10%
DAT positiv hæmolyse – DAT test
Dissemineret intravaskulær koagulation – Koag 2,7,10, APTT, Fibrinogen, D-dimer, Antitrombin-III
CMV-infektion – CMV-DNA i plasma
Hæmolyse – medicin induceret ? (Sirolimus, Dapson)
Nefrotoksicitet - medicininduceret ? (Ciclosporin, Tacrolimus, Sulfotrim, anti-virale stoffer)
Levertoksicitet – medicininduceret ? (azoler, caspofungin, polyfarmaci)
Knoglemarvssuppression - medicininduceret ? (Sulfotrim, Linezolid, Valganciclovir, Ganciclovir, Mycophenolat mofetil, Sirolimus)
Følgende diagnostiske kriterier er udviklet af en international arbejdsgruppe i 2007. [3]
Alle kriterier skal være opfyldt for at diagnosen for klinisk signifikant TA-TMA kan stilles.
Hvis alle kriterierne er opfyldt er sensitiviteten og specificiteten af de diagnostiske kriterier 100%.
1) Over 4% schistocytter*
2) De novo eller progredierende trombocytopeni under 50 mia/l eller 50% reduktion eller mere, i forhold til tidligere målinger
3) Pludselig eller vedvarende LDH forhøjelse
4) Hæmoglobin fald eller øget transfusionsbehov
5) Fald haptoglobin
* Pga usikker kvantificering af schistocytter på perifert blod er kriteriet på over 4% ikke obligat før behandling indledes.
En gruppe af patienter med særlig høj risiko for død (mortalitet 80%) defineres ved proteinuri 30mg/dl eller over og eleveret C5b-9 kompleks som markør for dysreguleret komplement, hvorfor der efter at TA-TMA diagnosen er etableret suppleres med undersøgelse for protein på døgnurin, faktor H-autoantistofer og C5b-9 kompleks,
Der findes ingen specifik behandling af TA-TMA hvorfor der fokuseres på understøttende behandling og elimination af risikofaktorer.
1) Omlægning af immunsuppressiv behandling:
Behandling med Ciclosporin, Tacrolimus eller Sirolimus seponeres og patienten opstartes i prednisolon 50 mg og Mycophenolat mofetil 1000 mg x2.
Der er ikke evidens for at skift fra Ciclosporin til Tacrolimus eller vice versa afhjælper den kliniske situation.
Hvis patienten ikke var i behandling med Sirolimus ved debut af TA-TMA, kan dette tillægges i rolig fase, da Sirolimus har en mindre tendens til at inducere TA-TMA.
2) Understøttende behandling:
Behandle infektioner og GVHD
Varetage påvirket nyrefunktion, hypertension og andre følgetilstande til TA-TMA.
Blodtransfusioner gives efter behov.
Tilbageholdenhed med trombocyttransfusion men det kan være nødvendigt, hvis der er aktiv blødning.
3) Er patienten klinisk upåvirket med stabile hæmolyseværdier og kreatinin gøres ikke yderligere end beskrevet i punkt 1 og 2. Patienten ses an i 4-5 dage eller til Ciclosporin, Tacrolimus eller Sirolimus er umålelig i blodet.
Ved aftagende hæmolyse og bedring af organparametre er der ikke behov for yderligere behandling.
Er der persisterende/tiltagende hæmolyse eller organpåvirkning eller er patienten klinisk påvirket/opstartes opstartes behandling med 3 frisk frossen plasma (FFP) i døgnet.
Yderligere behandlingsmodaliteter såsom plasmaferese eller Eculizumab kan overvejes efter konferencebeslutning.
5.1 Monitorering af behandlingsrespons:
Vurderes ved aftagende hæmolyse, stigende trombocytter og aftagende organdysfunktion.
TA-TMA er en alvorlig tilstand med en 1 års mortalitet på ca. 60-100%
1. Khosla, J., et al., Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: current paradigm and novel therapies. Bone Marrow Transplant, 2017.
2. Jodele, S., et al., Abnormalities in the alternative pathway of complement in children with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood, 2013. 122(12): p. 2003-7.
3. Ruutu, T., et al., Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica, 2007. 92(1): p. 95-100.
Jacie standard
(B3.3.3.13)