17.1.2 Forløb og protokol for behandling med GMO - Janssen

At give overblik over forløbet af behandling med GMO produkt fra Janssen

Tilbage til top

Klinisk personale der arbejder med GMO produkter.

Tilbage til top

CAR-T: Chimeric Antigen Receptor - T-celler

GMO: Genmodificeret Organisme

CRS: Cytokin Release Syndrom

CRES: CAR-T Related Encephalopathy Syndrom

ICANS: Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome

EBMT: European Blood and Marrow Transplantation

IBMTR:International Blood and Marrow Transplantation Research

Tilbage til top

1. Henvisning:

Patienter kan henvises til behandling med CAR-T celler i protokol Cartitude-5, arm B såfremt de opfylder flg. kriterier:

 

2. Inklusionskriterier:

1. Patienter over 18 år med MM som ikke er egnet til højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte pga alder eller ko-morbiditet.
2. Performance status 0 eller 1.
3. Se i øvrigt protokol

 

3. Eksklusionskriterier:

1. Seropositivitet for aktiv HBV,HCV eller HIV
2. LVEF under 45 % eller symptomgivende iskæmisk hjertesygdom
3. Pulmonal insufficiens, FEV1 under 50%.  Kontinuerligt ilttilskud.
4. Nedsat nyrefunktion med e-GFR under eller lig med 40 ml/min.
5. Leverinsufficiens med bilirubin over 2 x øvre normal grænse eller ALAT over 3 x øvre normal grænse eller lever cirrose.
6. Tidligere eller aktuel CNS-sygdom inkl. svær Psykiatrisk sygdom
7. Gravide eller ammende kvinder
8. For kvinder: ikke villig til at bruge sikker prævention i mindst 12 mdr. efter CAR-T celle infusion.
9. For mænd: ikke villig til at undgå faderskab i mindst 12 mdr. efter CAR-T celle infusion.
10. Overfølsomhed overfor CAR-T celle-produktet eller hjælpestoffer
11. 11. Aktiv infektion, autoimmun sygdom eller anden cancer end MM.
12. Frailty index over eller lig med 2 (se: Palumbo A et.al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood 2015.125(13):2068-74).
13. se i øvrigt protokoltekst.

 

4. Aferese

Aferese skal være påbegyndt 7-14 dage efter randomisering og mindst 14 dage efter afsluttet VRd behandling. Der stiles mod at høste 6 x 10⁹ CD3 (2-20 x 10⁹ CD3) positive celler ved leukaferese over 1-2 dage.

Den ansvarlige transplantationslæge vil i samråd med læge fra blodbanken ud fra CD3 tallet afgøre om dette vil være muligt. Vejledende værdier er et absolut Lymfocyttal på over eller lig med 0,3 x 10⁹/L.

Aferesen planlægges af allogen transplantationskoordinatorerne på afsnit 4042.

Der kan evt. være behov for gentagen aferese (skal aftales med sponsor).

Der udføres aferese iht. VIP: 17.2.1 Information, henvisning, forundersøgeles og planlægning før aferese ifbm. behandling med GMO

 

5. Kemoterapi efter aferese i henvisende læges regi

Efter afsluttet leukaferese vil der være en kort vurderingsperiode, hvor der udføres produktionskontrol på leukafereseproduktet. Såfremt produktet kan gå i produktion (transfektion og opformering), vil transplantations-koordinatorerne blive orienteret om tidshorisonten som kan variere imellem 3-10 uger. Der vil derfor være behov for interim kemoterapi med henblik på at holde patienten i stabil fase. Dette vil medføre koordination imellem henvisende læge og KMT-læge og evt. andre læger med specialiseret indsigt i patientens sygdom med henblik på optimal behandling. Dette for at opnå patienten kan nå frem til CAR-T celle infusion på et tidspunkt hvor patienten er i en rimelig almentilstand (Karnofsky 50 eller derover) og hvor patientens sygdom er stabiliseret.

 

6. Visitation

Visitation fortages på visitationsmødet i transplantationsudvalget efter henvisning fra hæmatologisk afdeling. Høst af celler er foretaget på dette tidspunkt. Umiddelbart efter visitationsmøde planlægges forsamtale, forundersøgelse og infusion af GMO produkt.  

Allerede på dette tidspunkt bør følgende tidsmæssige grænser for kemo- og immunmodulerende terapi før Høst observeres for at opnå et høstprodukt med passende T celle antal og funktion:

Pt må ikke have modtaget, eller lide af:

1. Tidligere behandling med CAR-T terapi.
2. Anden, aktiv malign sygdom.
3. Plasmacelleleukæmi eller primær AL amyloidosis.
4. CNS sygdom
5. Systemisk steroidbehandling sv.t. 70 mg eller mere Prednison indenfor 7 dage før randomisering.
6. Allogen KMT: indenfor 6 mdr før aferese.
7. Aktiv GVHD. Al immunsuppression skal være stoppet mindst 6 uger før aferese.
8. Autolog SCT (HDSCT) indenfor 12 uger før aferese.
9. Strålebehandling (ikke palliativ) eller Cytotoksisk kemoterapi indenfor 14 dage forud for randomisering.
10. Monoklonal antistofbehandling indenfor 21 dage forud for randomisering.
11. Imunmodulerende behandling indenfor 7 dage før randomisering.
12. Proteasom-hæmmer behandling indenfor 14 dage før randomisering.
13. Vaccination med levende, svækket vaccine indenfor 4 uger før randomisering.

Herudover henvises til den kliniske forsøgsprotokol ved login på KFE i Afdeling for Blodsygdomme.

 

7. Forsamtale

Ved forsamtalen gennemgås rationalet for behandlingen og komplikationer ifølge særskilt instruks. Link: 17.3.2 Forsamtale før behandlingsforløb med GMO celler

 

8. Forundersøgelsen

Forundersøgelsen retter sig mod at afklare sygdomsstatus, om patienten kan tåle CAR-T celler behandling og om det er muligt at gennemføre høst. Der udføres undersøgelser ifølge særskilt instruks, herunder samtale med personale fra stamcellelaboratoriet. Forundersøgelsen gennemføres relativt tæt på den planlagte høst. 17.3.3 Forundersøglese før opstart på konditionering og behandling med GMO

 

9. Lymfocytdepleterende kemoterapi = konditionering

Hvis patienten har et leukocyttal på mere end 1 x 10⁹/L, eller dette forventes at være tilfældet ca. 1 uge før Infusion af CAR-T cellerne planlægges lymfocytdepleterende kemoterapi. Planlægningen kan finde sted når der foreligger et foreløbigt tidspunkt for hvornår CAR-T cellerne kan være tilgængelige for infusion.

Det anbefales at infundere CAR-T cellerne 2 til 14 dage efter afslutning af den lymfocytdepleterende kemoterapi. Tilgængeligheden af CAR-T cellerne skal bekræftes før opstart af det lymfocytdepleterende behandlingsregime. Hvis der er en forsinkelse på mere end 4 uger mellem gennemførelse af lymfocytdepleterende kemoterapi og infusionen, og leukocyttallet er over 1 x 10⁹ /l, skal patienten genbehandles med lymfocytdepleterende kemoterapi, før infusion af CAR-T cellerne.  

Konditionering før CAR-T celle infusion (= dag 1):

• Fludarabin: 30 mg/m² intravenøst daglig i 3 dage (dag -7, -6, -5), dog 24 mg/ m² ved eGFR mellem 30 og 70 ml/min, og
• Cyclophosphamid (300 mg/m² intravenøst daglig i 3 dage (dag -7, -6, -5)

 

10. Dosis af CAR-T celler  

Iflg. protokol gives: 0,5-1,0 x 10⁶ CAR-positive levende T-celler/kg legemsvægt, max 1,0 x 10⁸.

 

11. Infusion af CAR-T celler

CAR-T cellerne infunderes ifølge VIP 17.6.3 Infusion af CAR-T/GMO produkt med DMSO og bortskaffelse af affald. For at minimere potentielle akutte infusionsreaktionerpræmedicineres med paracetamol og clemastine ca. 30 til 60 minutter før infusion af CAR-T cellerne.

NB: Steroider bør ikke bruges på noget tidspunkt i forbindelse med infusionen undtagen i livstruende nødstilfælde.

 

Såfremt en af nedenstående tilstande er tilstede skal infusionen udsættes:

1. alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger efter konditionering (undtagen grad 3 eller mere kvalme, opkastning, diarre eller forstoppelse).
2. aktiv infektion, enten tp. 38.0 eller derover, eller behov for systemisk AB indenfor 48 timer fra CAR-T infusion.

 

12. Observation af patienten efter infusion af CAR-T celler

Patienten skal i de første 14 dage efter infusionen observeres dagligt for udvikling af cytokin-release syndrom (CRS), neurotoxicitet (ICANS: Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome), infektion og andre symptomer. Patienten skal i dette forløb være indlagt eller i meget tæt ambulant kontakt med dagligt fremmøde og mulighed for øjeblikkelig indlæggelse ved feber eller andre akut opståede symptomer som kunne give mistanke om CRS, infektion eller ICANS. Patienten skal have målt temperatur x 2 dgl og ved mistanke om feber. Indtil klinikkerne opnår erfaring med CAR-T celle behandling vil det være sikrest at patienterne er indlagt de første 14 dage. Når denne periode er gået, skal patienten i yderligere 14 dage opholde sig indenfor 1 times transport til Rigshospitalet. Hvis patienten i denne periode får feber eller andre symptomer på CRS må patienten øjeblikkeligt indlægges i afdelingen.

 

17.5.1Cytokin-Release Syndrom (CRS)

17.5.2 Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome

Neutropen feber, patienten udredes og behandles ifølge til afdelingens instruks. Sepsisinstruks Afdeling for Blodsygdomme

 

13. Opfølgning

Opfølgning af patienter behandlet med CAR-T celler skal ske på formaliseret vis. Dette skal sikre at evt. langtidsbivirkninger opfanges og at behandlingens effektivitet kan opgøres. Indberetning til f.eks EBMT og IBMTR er at foretrække så en systematisk dataopgørelse sikres.

Patienterne følges på Allogen KMT-afsnit til og med dag +28. Herefter overgår kontrollen til patientens kontaktlæge på stamafsnit.

Opfølgning skal fokusere dels på behandlingens effekt, dels på bivirkninger og evt. senfølger.

Pt. monitoreres i hht. protokol

Tilbage til top

Ovelæge ###NAVN### ###NAVN### og Overlæge ###NAVN###

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Tilbage til top

Jacie standard version 8, 2021

B4.7.3.2

B5.1.12, B5.1.13

B7.8, B7.8.1 - B7.8.5

B7.9., B7.9.1 - B7.9.4

B7.12

Tilbage til top