17.1.1 Forløb for behandling med GMO - Novartis kommerciel behandling

Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag
 

Formål

At give overblik over forløbet af behandling med GMO/CAR-T til ALL og lymfom patienter i behandling med kommercielt produkt.

Tilbage til top

Målgrupper og anvendelsesområde

Klinisk personale der arbejder med GMO produkter.

Tilbage til top

Definitioner

ATG: Antithymocytglobulin

CAR-T: Chimeric Antigen Receptor - T-celler

GMO: Genmodificeret Organisme

CRS: Cytokin Release Syndrom

CRES: CAR-T Related Encephalopathy Syndrom

ICANS: Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome

EBMT: European Blood and Marrow Transplantation

IBMTR:International Blood and Marrow Transplantation Research

Tilbage til top

Fremgangsmåde

1. CAR-T celle behandling i Afdeling for Blodsygdomme og BørneUngeAfdelingen Rigshospitalet.

  1. Henvisning
  2. Visitation
  3. Forsamtale
  4. Forundersøgelse
  5. Høst
  6. Evt. Kemoterapi i henvisende læges regi.
  7. Evt. Lymphocytdepleterende kemoterapi
  8. Infusion af CAR-T celler
  9. Observation m.h.p. udvikling af komplikationer herunder cytokin release syndrom
  10. Opfølgning

 

2. Henvisning:

Patienter kan henvises til behandling med CAR-T celler udenfor protokol såfremt de opfylder flg. kriterier:

2.1 Inklusionskriterier:

  1. Patienter op til 25 år med B-celle akut lymfoblastær leukæmi (PRÆ- B-ALL), der er refraktær, i post-transplantations relaps eller i andet eller senere relaps.
  2. CD19 ekspression på de maligne celler.
  3. Karnofsky/Lansky score på 50 eller derover.

2.2 Eksklusionskriterier:

  1. Ikke kontrolleret infektion med HBV, HCV eller HIV
  2. LVEF under 45 % eller symptomgivende iskæmisk hjertesygdom
  3. Pulmonal insufficiens, FEV1 under 40 %, og DLCOc under 40 % af forventet. Kontinuerligt ilttilskud.
  4. Nedsat nyrefunktion med kreatinin-clearance under 50 % af forventet for alder, vægt og højde eller s-creatinin over 2 x øvre normalgrænse eller dialyseafhængig. Cr-EDTA clearance under 40 ml/min ved korrigeret standard overflade.
  5. Leverinsufficiens med bilirubin over 2 x øvre normal grænse eller Alat over 5 x øvre normal grænse eller lever cirrose. Gravide eller ammende kvinder
  6. For kvinder: ikke villig til at bruge sikker prævention i mindst 12 mdr. efter CAR-T celle infusion.
  7. For mænd: ikke villig til at bruge kondom i mindst 12 mdr. efter CAR-T celle infusion.
  8. Overfølsomhed overfor CAR-T celle-produktet eller hjælpestoffer som defineret i Tisagenlecleucel produktresumé.
  9. Grad II-IV akut GVHD eller svær kronisk GVHD.

Der kan være andre ind- og eksklusionskriterier i de eksperimentelle kliniske protokoller med CAR-T celler der er kørende i hhv. Afdeling for Blodsygdomme og BørneUngeAfdelingen på Rigshospitalet

 

3. Visitation

Visitation fortages på visitationsmødet i transplantationsudvalget. Umiddelbart herefter planlægges forsamtale, forundersøgelse og evt. høst, såfremt den ikke allerede er foretaget. Henvisende læges oplysninger om evt. yderligere planlagt behandling inden høst og CD3 tal i henvisningen udnyttes til at planlægge optimalt høsttidspunkt. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at planlægge høst af patienten før regelret visitation har fundet sted. Dette dog kun efter aftale med CAR-T ansvarlig læge på hhv. Afdeling for Blodsygdomme og BørneUngeAfdelingen .  

Allerede på dette tidspunkt bør følgende tidsmæssige grænser for kemo- og immunmodulerende terapi før høst observeres for at opnå et høstprodukt med passende T celle antal og funktion. Følgende er gældende for Tisagenlecleucel (Kymriah):

  1. Allogen KMT mere end 84 dage før høst
  2. T-celle antistoffer (ATG, Thymoglobulin, Alemtuzumab etc) mere end 56 dage før høst
  3. Clofarabin, Fludarabin, Cladribin mere end 56 dage før høst
  4. Donor lymfocyt Infusion mere end 28 dage før høst
  5. Pegyleret asparaginase mere end 28 dage før høst
  6. Lav-dosis daglig eller ugentlig kemoterapi –mere end 14 dage før høst
  7. Systemisk behandling af GVHD (calcineurin inhibitorer etc.) mere end 14 dage før høst
  8. Immunmodulerende behandling (inkl. check-point inhibitors) mere end 14 dage før høst
  9. Langtidsvirkende vækstfaktorer (peg-filgrastim) mere end 14 dage før høst
  10. Vincristin mere end 14 dage før høst
  11. IT Methotrexat mere end 7 dage før høst (IT cytarabine kan gives lige op til høst hvis klinisk indiceret).
  12. kortvirkende vækstfaktorer (f.eks filgrastim/plerixafor) mere end 5 dage før høst
  13. Systemisk steroidbehandling –mere end 3 dage før høst (fysiologiske doser af hydrocortison er tilladt)
  14. Kort virkende antileukæmiske stoffer (Hydroxyurea, Tyrosin Kinase inhibitorer) mere end 3 dage før høst.

Herudover kan der være særlige regler i kliniske forsøgsprotokoller som skal overholdes. I særlige tilfælde kan høst foretages på CART-ansvarlige læges beslutning.  

4. Forsamtale

Ved forsamtalen gennemgås rationalet for behandlingen og komplikationer ifølge særskilt instruks 17.3.2 Forsamtale før behandling med GMO celler

 

5. Forundersøgelsen

Forundersøgelsen retter sig mod at afklare sygdomsstatus, om patienten kan tåle CAR-T celle behandling og om det er muligt at gennemføre høst.  Der udføres undersøgelser ifølge særskilt instruks 17.3.3 Forundersøgelse før opstart på konditionering og behandling med GMO. Forundersøgelsen gennemføres relativt tæt på den planlagte høst.

 

6. Høst

Der stiles mod at høste 1 x 109 CD3 positive celler ved leukaferese over 1-2 dage.

Den ansvarlige transplantationslæge vil i samråd med læge fra blodbanken ud fra CD3 tallet afgøre om dette vil være muligt. Vejledende værdier er et absolut lymfocyttal på ca. 0,3-0,5 x 109/L eller derover og et CD3 celletal på 0,15 x 109/L eller derover.

 

7. Kemoterapi efter høst i henvisende læges regi

Efter afsluttet leukaferese vil der være en kort vurderingsperiode hvor der udføres produktionskontrol på leukafereseproduktet. Såfremt produktet kan gå i produktion (transfektion og opformering), vil transplantations-koordinatorerne blive orienteret om tidshorisonten som kan variere imellem 3-10 uger. Der vil derfor være behov for interim kemoterapi med henblik på at holde patienten i en leukæmi-mæssig stabil fase. Dette vil medføre koordination imellem henvisende læge og KMT-læge og evt. andre læger med specialiseret indsigt i patientens sygdom med henblik på optimal behandling. Dette for at opnå at patienten kan nå frem til CAR-T celle infusion på et tidspunkt hvor patienten er i en rimelig almentilstand (Karnofsky 50 eller derover) og hvor patientens sygdom er stabiliseret.

 

8. Lymfocytdepleterende kemoterapi

Hvis patienten har et leukocyttal på mere end 1 x 109/L, eller dette forventes at være tilfældet ca. 1 uge før Infusion af CAR-T cellerne planlægges lymfocytdepleterende kemoterapi. Planlægningen kan finde sted når der foreligger et foreløbigt tidspunkt for hvornår CAR-T cellerne kan være tilgængelige for infusion.

Det anbefales at infundere CAR-T cellerne 2 til 14 dage efter afslutning af den lymfocytdepleterende kemoterapi. Tilgængeligheden af CAR-T cellerne skal bekræftes før opstart af det lymfocytdepleterende behandlingsregime. Hvis der er en forsinkelse på mere end 4 uger mellem gennemførelse af lymfocytdepleterende kemoterapi og infusionen, og leukocyttallet er over 1 x 109 /l, skal patienten genbehandles med lymfocytdepleterende kemoterapi, før infusion af CAR-T cellerne.  

Det anbefalede lymfocytdepleterende kemoterapi-regime ved B-ALL er:

  • Fludarabin (30 mg/m2 intravenøst daglig i 4 dage) og Cyclophosphamid (500 mg/m2 intravenøst daglig i 2 dage startende med den første dosis af Fludarabin).

Hvis patienten tidligere har haft hæmoragisk cystitis grad 4 i forbindelse med Cyclophosphamid behandling eller udviste en kemorefraktær tilstand i forbindelse med et Cyclophosphamid-indeholdende regime administreret kort tid før lymfocytdepleterende kemoterapi, bør følgende anvendes:

  • Cytarabin (500 mg/m2 intravenøst daglig i 2 dage) og Etoposid (150 mg/m2 intravenøst daglig i 3 dage startende med den første dosis af Cytarabin).

 

9. Dosis af CAR-T celler (Kymriah, ifølge produktresumé fra Novartis)

Til patienter, der vejer 50 kg og derunder: 0,2 til 5 x 106 CAR-positive levende T-celler/kg legemsvægt.

Til patienter, der vejer over 50 kg: 0,1 til 2,5 x 108 CAR-positive levende T-celler (ikke vægtbaseret).

 

10. Infusion af CAR-T celler

CAR-T cellerne infunderes ifølge særlig instruks 17.6.3 Infusion af CAR-T/GMO produkt med DMSO og bortskaffelse af affald. For at minimere potentielle akutte infusionsreaktioner, anbefales det, at patienterne præmedicineres med paracetamol og Clemastine ca. 30 til 60 minutter før infusion af CAR-T cellerne. Steroider bør ikke bruges på noget tidspunkt i forbindelse med infusionen undtagen i livstruende nødstilfælde.

Såfremt en af nedenstående tilstande er tilstede skal infusionen udsættes:

  1. ubehandlede alvorlige bivirkninger efter tidligere behandling, især pulmonale (spontan saturation under 91%) eller kardielle (NYHA-klasse 3-4).
  2. aktiv ikke-kontrolleret infektion, herunder influenza og covid-19.
  3. aktiv akut GVHD grad II-IV.
  4. signifikant progression af leukæmi byrde efter lymphodepleterende kemoterapi.

 

11. Observation af patienten efter infusion af CAR-T celler

Patienten skal i de første 14 dage efter infusionen observeres dagligt for udvikling af cytokin-release syndrom (CRS), neurotoxicitet (ICANS, Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome), infektion og andre symptomer.

Patienten skal i dette forløb være indlagt eller i meget tæt ambulant kontakt med dagligt fremmøde og mulighed for øjeblikkelig indlæggelse ved feber eller andre akut opståede symptomer som kunne give mistanke om CRS, infektion eller CRES. Patienten skal have målt temperatur x 2 dgl og ved mistanke om feber. Indtil Afdelingerne opnår erfaring med CAR-T celle behandling vil det være sikrest at patienterne er indlagt de første 7-14 dage. Når denne periode er gået, skal patienten i yderligere 14-21 dage opholde sig indenfor 1-2 timers transport til Rigshospitalet. Hvis patienten i denne periode får feber eller andre symptomer på CRS, må patienten øjeblikkeligt indlægges i afdelingen.

CRS (se særskilt instruks, 17.5.1 Cytokin-release syndrom (CRS)).

ICANS (se  særskilt instruks, 17.5.2 Neurotoksisitet (ICANS) hos patienter behandlet med GMO produkt)

Neutropen feber, patienten udredes og behandles ifølge til afdelingens instruks. Antibiotikainstruks - profylakse og behandling, incl neutropen febrillia hos patienter i Afdeling for Blodsygdomme

 

12. Infektionsforebyggelse

Forebyggelse mod bakteriel infektion følger afdelingens generelle instruks for allogen KMT.

Antibiotika profylakse

I Afdeling for Blodsygdomme anvendes tbl Levofloxacin 750 mg x 1 dgl som forebyggelse i den periode hvor de neutrofile er under 0,5 x 10E9 mia/liter.

Antiviral profylakse

Der anbefales antiviral profylakse med Valaciclovir 500 mg x 2 p.o. til dag +180.

Svampeprofylakse

Fluconazol 200 mg x 1 i peniperioden med skift til Posaconazol 300 mg x 1 hvis der er neutropeni under 0,5 x 10E9 mia/liter i mere end 3 uger eller tidligere langvarig neutropeni.

Pneumocyste profylakse

Der anbefales pneumocyste-profylakse med f.eks. Sulfamethoxazol med trimetoprim fra dag -7 til dag +180 eller til CD4 T celle tallet er over 0,2x10E9/l.

Substitution med immunglobulin

Ved vellykket behandling får patienterne B celle Aplasi. Der anbefales derfor immunglobulin substitution iht gældende retiningslinier for allogen KMT således at IgG holdes over 4g/L.     

 

13. Opfølgning

Opfølgning af patienter behandlet med CAR-T celler skal ske på formaliseret vis. Dette skal sikre at evt. langtidsbivirkninger opfanges og at behandlingens effektivitet kan opgøres. Indberetning til f.eks EBMT og IBMTR er at foretrække så en systematisk dataopgørelse sikres.

Opfølgning skal fokusere dels på bivirkninger, herunder immunrekonstitution d.v.s. måling af IgG, IgA, IgM og T-, B- og NK-celletal efter 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 21 og 24 mdr, herefter halv årligt. Desuden bør der på disse tidspunkter tages Hæmoglobin, leukocytter med diff. tælling, trombocytter, kreatinin, natrium, kalium, laktatdehydrogenase, ALAT, BAS-phos, Bilirubin, Blodsukker, CRP.

Ud fra infektionstendens og IgG niveau må der tages stilling til immunglobulin substitution.

Patientens hæmatologiske grundsygdom kan efter klinisk indikation monitoreres med:

  • Knoglemarvsundersøgelse (KM-US): f.eks efter 1, 3, 6, 9 og 12 mdr. samt evt. også på senere tidspunkter. 
  • Minimal residual sygdoms måling (MRD-måling) i perifert blod vil i nogle tilfælde kunne supplere eller erstatte KM-US)
  • Såfremt pt før CAR-T behandling primært havde ekstramedullær sygdom som kunne detekteres billediagnostisk, kan den relevante modalitet gentages f.eks efter 1,3,6,9 og 12 mdr samt evt også på senere tidspunkter.
  • LFU bør udføres dag +180 og dag +365, herefter årligt indtil 5 år efter behandlingen
  • MUGA udføres 1 år efter behandlingen og derefter på klinisk indikation.

Der kan være krav til opfølgning som afviger fra ovenstående i forbindelse med specifikke protokoller.

Patienten skal følges i mindst 15 år på et center med indberetningsmulighed til EBMT/IBMTR.

Tilbage til top

Ansvar og organisering

Tilbage til top

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil

Bilag

Tilbage til top

 

Akkrediteringsstandard

Jacie standard version 8, 2021

B4.7.3.2

B5.1.10

B7.11

B7.12

Tilbage til top