Pulmonologi - Atypiske mykobakterier hos CF patienter
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag
Målgrupper og anvendelsesområde
Læger
Synonymer: non-tuberkuløse mykobakterier, nontuberculous mycobacteria (NTM)
Forekomst
Forekomsten af NTM blandt patienter med cystisk fibrose (CF) i Danmark har været stigende. Hvor der tidligere var en nogenlunde ligelig fordeling mellem Mycobacterium abscessus (MABSC) og Mycobacterium avium complex (MAC) ses der nu flere MABSC tilfælde. Medianalderen på diagnosetidspunktet er 13 år for MABSC infektion, hvorimod patienter med MAC generelt er ældre på diagnosetidspunktet.
Nyt konsensus dokument
Pga. manglende viden om optimale regimer og varighed har behandlingen varieret betydeligt over årene. I 2016 blev et nyt konsensusdokument om NTM og CF publiceret i Thorax1. Dokumentets rekommandationer ligger tæt op af de tidligere kriterier fra the American Thoracic Society (ATS) som i 2007 publicerede rekommandationer baseret på kliniske, mikrobiologiske og radiologiske parametre2.
Skandinaviske erfaringer
Fra 2000–2012 blev NTM dyrket fra 157 patienter (11 %) i Danmark, Norge og Sverige. MABSC (45 %) og MAC (32 %) var de mest almindelige NTM arter. På trods af at flertallet af patienterne modtog flerstofbehandling blev infektionen kun eradikeret hos 28 % og en fjerdedel endte med at blive lungetransplanteret eller døde7.
Betydning for lungefunktionen
Qvist et al. viste i 2016 at MABSC infektion fører til et ekstra 2.2 % årligt fald i lungefunktion. Dette svarer til at død (eller lungetransplantation) indtræder 13.6 år efter diagnosetidspunktet10. MAC infektion er en mildere sygdom.
Erfaringer med lungetransplantation
I flere lande betragtes NTM og specielt MABSC som en absolut kontraindikation for lungetransplantation. I Danmark er dette ikke tilfældet8. Der er transplanteret 10 patienter med NTM og det er vist at selv patienter med aktiv sygdom kan transplanteres, omend komplicerede bløddelsinfektioner må forventes8.
Prøveindsamling
Alle patienterne bør dyrkes minimum 4 gange om året for M. abscessus lokalt på mikrobiologisk afdeling og desuden én gang årligt på Statens Serum Institut (SSI).
På SSI sedlen skal anføres ”CF-patient”, evt. ”prøven skal forbehandles for at undgå overvækst”.
Resistensbestemmelse
Resistensundersøgelse udføres automatisk på ny smittede på SSI. Det kliniske udbytte heraf er begrænset, men clarithromycin-resistens har muligvis prognostisk betydning.
Isolation
Der er i 2012 rapporteret de første tilfælde af patient til patient smitte af M. abscessus i et transplantations/CF center i USA6. Helgenomsekventering har ligeledes vist enkelte transmissionsepisoder af M. abscessus i Danmark.
Patienter med M. abscessus i sputum skal derfor isoleres for at forhindre smitte til andre CF patienter. Det er besluttet at det samme gælder for patienter med MAC. Isolationen ophæves når pt. er erklæret rask – se behandlingsophør.
Hvornår skal behandling startes
Patienter med klinisk forværring og radiologisk forandringer samt 2 positive NTM dyrkninger (eller 1 positiv BAL) opfylder behandlingskriterierne (se flowchart).
Brug af MABSC specifikke antistoffer til at vejlede den kliniske beslutningsproces er i brug i CF Center København og omtales sidst i dokumentet.
Behandlingsvalg
Der er mangel på god empiri vedrørende optimal behandlingsstrategi, herunder behandlingsvarighed, men der er nu konsensus om at bedste chance for eradikation er langvarig flerstofsbehandling1. Nedenstående regimer anbefales til danske CF patienter. Monoterapi med azithromycin er kontraindiceret hos NTM positive patienter pga. risiko for makrolidresistens.
Behandlingsophør
Det er en forudsætning for behandlingsstop ved alle NTM typer, at der foreligger negative dyrkninger. Dyrkning hver måned hos de NTM positive skal derfor huskes. Behandlingsstop kan overvejes efter 12 dyrkningsnegative mdr. (minimum 4 dyrkninger). Efter yderligere 12 måneder uden behandling kan patienten erklæres rask (yderligere 4 neg dyrkninger skal foreligge fra perioden). Man kan overveje BAL som kontrol sidst i forløbet hos pt. som fra starten havde lav bakteriebyrde eller som oprindeligt kun var positive i BAL.
NAC
Nye data tyder på at N-acetylcysteine (NAC) administreret samtidig med amikacin yder en beskyttende effekt på hørelsen. Anbefalet dosering er 600 mg x 2 fra start til en uge efter afsluttet IV behandling. Effekten af NAC ved inhaleret amikacin er ukendt, men da ototoxicitet under denne administrationsmåde også er beskrevet kan en lignende beskyttende effekt forventes og NAC anbefales derfor også til patienter der inhalerer amikacin.
Monitorering efter iværksat behandling
HRCT ved behandlingsstart og hver 2 år. Månedlige M. abscessus og MAC dyrkninger og LFU. Monitorering af hæmatologi, infektionstal, levertal, nyretal fast hver tredje måned eller hyppigere i perioder med afvigende prøver eller behandlingsskift.
Der SKAL udføres baseline audiometri som gentages hver 6. måned, hvis patienten har modtaget behandling med Amikacin.
Antistofmålinger på Rigshospitalet
I 2012–14 blev 307 CF patienter testet med en antistofmetode rettet mod MABSC9. Resultatet viste, at 19 patienter med aktiv MABSC infektion havde et median anti-MABSC IgG niveau som var seks gange højere end dem, der aldrig havde været inficeret. Test sensitiviteten var 95 % og specificiteten 73 %. Baseret på dette blev en klinisk algoritme til risikovurdering konstrueret. Der foretages antistofmålinger hver 3. måned på patienter som er fundet NTM positive og en gang årligt på alle andre patienter.
IgG < 125 EU = Low risk
IgG 125 – 400 EU = Intermediate risk
IgG > 400 EU = High risk
Ændringer i risikokategori kan indikere øget mistanke om forværring eller forbedring. Disse udviklinger kan specielt bruges hos patienter som har ingen eller meget begrænset klinisk forværring, men gentagne gange er dyrkningspositive og hvor en beslutning om behandling eller ej skal tages. Det er således stigninger og fald i antistofniveau som skal lægges til grund for øget/sænket bekymring, mere end det er det absolutte IgG niveau patienten ligger på.
Lungetransplantation
Hos lungetransplanterede diagnosticeret med MABSC vil der ofte være behov for min.
18 mdr.’s behandling, heraf 3-6 mdr.’s IV behandling for at forhindre dybe abscesser.
Undgå aminoglycosider efter transplantation.
Indledende undersøgelser
Se vedhæftet dokument
Antibiotisk behandling af MAC
Se vedhæftede dokument
Behandlingsalgoritme
Se vedhæftede dokument
Antibiotika til behandling af Mycobacterium abscessus
Se vedhæftede dokument
Epidemiklinikken og Dansk Børnelunge Center, Rigshospitalet
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
1. Floto RA, Olivier KN, Saiman L, Daley CL, Herrmann JL, Nick JA, Noone PG, Bilton D, Corris P, Gibson RL, Hempstead SE, Koetz K, Sabadosa KA, Sermet-Gaudelus I, Smyth AR, van Ingen J, Wallace RJ, Winthrop KL, Marshall BC, Haworth CS; US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax. 2016 Jan;71 Suppl 1:i1-22.
2. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ, Jr., Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
3. Zaidi S, Elidemir O, Heinle JS, McKenzie ED, Schecter MG, Kaplan SL, Dishop MK, Kearney DL, Mallory GB. Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis lung transplant recipients: report of 2 cases and risk for recurrence. Transpl Infect Dis 2009;11:243-48.
4. Jeon K, Kwon OJ, Lee NY, Kim BJ, Kook YH, Lee SH, Park YK, Kim CK, Koh WJ. Antibiotic treatment of Mycobacterium abscessus lung disease: a retrospective analysis of 65 patients. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:896-902.
5. Dinleyici, E. C., Yargic, Z. A., Bor, O., Kiremitci, A. and Durmaz, G. (2010), Tigecycline treatment of multi-drug-resistant Corynebacterium jeikeium infection in a child with relapsing and refractory acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood & Cancer, 55: 349–351. doi: 10.1002/pbc.22527
6. Aitken ML, Limaye A, Pottinger P, Whimbey E, Goss CH, Tonelli MR, Cangelosi GA, Dirac MA, Olivier KN, Brown-Elliott BA, McNulty S, Wallace RJ Jr. Respiratory outbreak of Mycobacterium abscessus subspecies massiliense in a lung transplant and cystic fibrosis center. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jan 15;185(2):231-2.
7. Qvist T, Gilljam M, Jönsson B, Taylor-Robinson D, Jensen-Fangel S, Wang M, Svahn A, Kötz K, Hansson L, Hollsing A, Hansen CR, Finstad PL, Pressler T, Høiby N, Katzenstein TL: Epidemiology of nontuberculous mycobacteria among patients with cystic fibrosis in Scandinavia. J Cyst Fibros 2015, 14:46–52.
8. Qvist T, Pressler T, Thomsen VO, Skov M, Iversen M, Katzenstein TL: Nontuberculous Mycobacterial Disease Is Not a Contraindication to Lung Transplantation in Patients With Cystic Fibrosis: A Retrospective Analysis in a Danish Patient Population. Transplant Proc 2013, 45:342–5.
Study III
9. Qvist T, Pressler T, Taylor-Robinson D, Katzenstein TL, Høiby N. Serodiagnosis of Mycobacterium abscessus complex in cystic fibrosis (Eur Respir J. 2015)
10. Qvist T, Taylor-Robinson D, Waldmann E, et al. Comparing the harmful effects of nontuberculous mycobacteria and Gram negative bacteria on lung function in patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2016;15(3):380-385. doi:10.1016/j.jcf.2015.09.007.
4 bilag
Bilag
Mycobacterium abscessus behandlingsalgoritme.pdf
MAC udredning og behandling.pdf
Liste over stoffer med mykobakteriel aktivitet samt dosis.pdf