JACIE børn: Neurotoksisitet (ICANS) - GMO (Kap. 16)

Instruksen anvendes til at patienter med ICANS diagnosticeres og behandles hurtigst muligt.

Målgruppen er både læger og sygeplejersker der varetager observation, behandling og pleje af patienter med ICANS.

ICANS: Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome

CAR-T: Chimeric antigen receptor

CNS: Centralnervesystem

CRS: Cytokine Release Syndrom

Tilbage til top

3.1 Neurotoxicitet

Neurotoksicitet (NT) efter CAR-T celle behandling, også kendt som immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) er en velkendt og oftest fuldt reversibel, men ikke fuldt forstået bivirkning efter behandling med CAR-T celler. ICANS ses i op til 20-60% af CAR-T: heraf op til 42% med grad 3-4, af patienter behandlet i studier med CD19-CAR-T. I Elianna studiet havde op til 13% Grad 3-4 neurotoksicitet og der er en tendens til at patienter med tidligere CNS-sygdom (herunder CNS-leukæmi) har mere udtalt ICANS. Tilstanden er formentlig inflammatorisk udløst grundet T-celle ekspansion snarere end specifik CAR-T udløst og ses ofte i forlængelse af, eller under CRS, men kan opstå uafhængigt af eller efter overstået klinisk CRS.

ICANS opstår typisk median 4-5 dage efter infusion, men kan debutere op til 8 uger efter infusionen. Symptomerne er oftest, men ikke altid fuldt reversible, således er beskrevet vedvarende neurologiske gener hos 3-10% af patienter ved seneste follow-up, som dog indtil videre er relativt kort.

Det kliniske billede varierer fra lettere symptomer med hovedpine, ordmobiliseringsbesvær, skrivevanskeligheder, agitation og bevidsthedsændring til mutisme, afasi, kramper, hjerneødem, svær encephalopati, koma og død.

Debuttidspunktet kan være samtidig med og dermed svær at adskille fra CRS relateret temperaturforhøjelse. ICANS gradueres iht nedenstående skema jvf Lee et al. BBMT 2019.

 

► ICANS - Flowchart ≥ 12 år: ICANS flowchart vers. 7.docx

► ICANS - Assessment score ≥ 12 år: ICANS_Assesement version 3.docx

► ICANS - Flowchart < 12 år: ICANS Flowchart CAPD scores børn mindre end 12 år.pdf

► ICANS - Assessment score < 12 år: ICANS - Assessment score børn mindre end 12 år.pdf

 

 

3.2 ICANS-score for voksne og børn ≥ 12 år.

 

###TABEL_1###

 

Assessment score (ICE): ét point for hver af følgende normalt udført:

• Orientering i: årstal, måned, by, hospital. (4 point)
• Udpegning af tre forskellige genstande: f.eks. håndvask, telefon, kuglepen. (3 point)
• Tæl bagfra fra 100 med hver tital f.eks. 90, 80 etc.
• Skriv en sætning.
• Følge simple kommandoer (f.eks. ”vis to fingre” eller ”luk øjnene og ræk tunge”)

 

 

3.3 ICANS-score for børn ≤11 år:

###TABEL_2###

 

Assessment score (CAPD): Besvar spørgsmål baseret på interaktioner med barnet gennem vagten. Point gives efter svar.

###TABEL_3###

 

 

3.4 Behandling og udredning:

• Alle patienter ICANS scores to gange dagligt indtil udskrivelse for lette symptomer - assesment score jvf ICANS scoringstabeller ovenfor.
• Alle patienter med samtidig CRS behandles iht instruks for CRS med empirisk antibiotika, evt væske, vasopressor og anti-IL-6 (Tocilizumab). Ved mistanke om ICANS med eller uden samtidig eller forudgående CRS gøres hyppigere scoring.
• På lav indikation bestilles akut EEG, lumbalpunktur, MR eller CT-scanning og evt. symptomatisk behandling iværksættes. Det er essentielt at overveje/udelukke andre årsager til CNS-symptomer herunder blødning, sepsis, hypovolæmi, medicinpåvirkning etc.
• Der er ingen specifik behandling af ICANS hvorfor behandlingen er understøttende jævnfør afdelingens almindelige retningslinjer, herunder krampeinstruks. Ved samtidig CRS er der ofte effekt på ICANS af Tocilizumab. Der skal der tages hensyn til at tilstanden kan forværres relativt hurtigt.

Patienter med grad 1 ICANS skal tilses og efterfølgende scores om muligt hver 3. time. Nedenstående undersøgelser og behandlinger anbefales:

Grad 1:

• Neurologisk tilsyn
• CT- el MR-scanning
• Dagligt EEG indtil symptomer aftaget/ophørt, overvej profylaktisk benzodiazepam eks Buccolam, Keppra el Stesolid v tidligere krampetendens
• Foretag diagnostisk lumbalpunktur hvis der ikke er kontraindikation (blødningsrisiko, forhøjet ICP el kramper).

Grad 2:

• Som ved grad 1
• Giv Tocilizumab ved samtidig CRS over grad 1, hvis ikke giv Dexametason 10 mg (ved vægt <10 kg da 1 mg/kg), herefter 6 mg (eller 0,5 mg/kg ved vægt <10 kg) hver 12. time alternativt solumedrol 1 mg/kg hver 12. time. For patienter i Janssen protokol (CARTITUDE-4 trial) gives Dexametason 10 mg hver 6. time indtil ICANS grad 1.
• Kontakt ITA mhp. evt. overflytning, især ved samtidig CRS grad 2 eller derover og altid hvis der er givet Tocilizumab
   

Grad 3:

• Som ved grad 1 og 2.
• Giv eller gentag Tocilizumab ved samtidig CRS eller hvis ikke tidligere givet.
• Giv eller fortsæt Dexamethason 10 mg eller Solumedrol hver 6. time (ved vægt under 10 kg da 1 mg/kg Dexamethason). Fortsæt steroid beh indtil ICANS grad 1.
• Overflyt til ITA afsnit 4131.
• Overvej fornyet MR/CT-scanning.

Grad 4:

• Fortsæt behandling med steroid indtil klinisk bedring. Overvej at øge dosis til 1000 mg methylprednisolon i 3 tre dage (15 mg/kg ved vægt <65 kg).
• Overvej intubation mhp. beskyttelse af luftveje.
• Behandling af papilødem eller hjerneødem jf. neurologiske guidelines.

 

3. Medicindoser:                                               
 

Profylaktisk eller ved grad 1-2 ICANS kan gives:
Keppra:      

• Under 50 kg: 10-15 mg/kg x 2) kan øges til 30 mg/kg x 2. 
• Over 50 kg: 750 mg x 2 kan øges til 1500 mg x 2 dgl.

Buccolam:

•    Under 12 mdr: 2,5 mg
•    1-5 år: 5 mg
•    5-10 år: 7,5 mg
•    10-17 år: 10 mg

Diazepam:  

• 0,5 mg/kg rektalt, max 10 mg.

 

Status epilepticus jvf. RH-VIP: 

Epilepsi - akut patientforløb for voksne patienter med epilepsi eller epileptisk anfald

Konvulsivt status epilepticus - behandling af voksne

Non-konvulsivt status epilepticus hos voksne - behandling af

Epilepsi - anfaldsobservation og patientpleje ved epileptiske anfald hos voksne

 

Status epilepticus hos børn ældre end 1 måned  

 

3.5 Vedr. CRS

Se VIP:

17.5.1 Cytokin-release syndrom (CRS)

JACIE børn: Cytokin-release syndrom - CRS - GMO (Kap. 16)
 

Tocilizumab:

• Over 30 kg 8 mg/kg iv over 1 time, max 800 mg
• Under 30 kg 12 mg/kg iv over 1 time

Tilbage til top

Overlæge ###NAVN### ###NAVN###, Overlæge ###NAVN###.

Akkrediteringsstandard: JACIE (v/8) B4.7.3.2

Tilbage til top

Gutierrez C et al. Management og the Critically ill adult chimeric antigen receptor-t cell therapy patient: A critical care perspective. Critical care medicine 2018;46;1402-1410.

• Lee DW et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2019; 25:625-638.
• Gutierrez C et al. Management of the Critically ill adult chimeric antigen receptor-t cell therapy patient: A critical care perspective. Critical care medicine 2018;46;1402-1410.
• Lee DW et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014;124;188-195.
• Neelapu S et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology 2018;15;47-61.
• Porter D Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J of Hem & Oncol 2018; Mar 2;11(1):35. doi: 10.1186/s13045-018-0571-y
• Hunter B et al. CAR-T cell associated neurotoxicity: Mechanisms, cliniopathological correlats and future directions. J NCI, djz017, febr 2019
• Novartis CCTL109C2202 (BIANCA trial)
• Novartis CCTL109C2201J (CASSIOPEIA trial)
• Janssen 68284528MMY3002 (CARTITUDE-4 trial)

Tilbage til top