JACIE børn: Hæmatofagocyterende Lymfohistiocytosis (HLH) (Kap.9)

Ved ændringsforslag/ spørgsmål kontakt Klinisk Sygeplejespeciualist og JACIE-kvalitetskoordinator her!

 

Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkreditering
 

1. Målgrupper og anvendelsesområde

Læger i TXID (primært)

Tilbage til top

2. Definitioner

HLH
Hæmofagocytisk Lymfohistiocytose
En livstruende klinisk syndrom (hyperinflammationssyndrom) med baggrund i en lang række til grundliggende sygdomstilstande karakteriseret ved defekt granula-relateret cytotoksicitet i NK- og CD8+ T-celler. Syndromet er karakteriseret ved cytokin (over) aktivering (hypercytokinæmi) ofte trigget af viral infektion f.eks. EBV eller influenza. HLH er potentielt dødelig og kan progrediere over ganske få dage.

Tilbage til top

3. Fremgangsmåde

3.1 Primær og Sekundær HLH

Der skelnes mellem primær og sekundær HLH. Såvel primær som sekundær HLH kan optræde i alle aldersgrupper (inkl. voksne), ved klassisk familiær HLH (FHL, eks. Perforin defekt) er debut dog typisk i første leveår og ofte hyperakut. Mortaliteten er stor op til 20-50 % afhængig af subtypen.

 

Primær HLH inkluderer veldefinerede sygdomme med tilhørende arvelig genetisk defekt (FHL1-5) samt immundefektsyndromer såsom X-linked lymphoproliferative disease (XLP og XIAP), Chediak-Higashi, Griscelli og Hermanski-Pudlak.

 

Sekundær HLH optræder sporadisk i relation til anden primær sygdom (Non-Hodgkin Lymfom, reumatologisk sygdom, infektion etc). Ofte anvendes betegnelsen makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ved sekundær HLH hos børn med reumatologisk sygdom. Sekundær HLH/MAS hos børn med malign og reumatologisk sygdom er ikke omfattet af denne instruks.

 

Infektionsudløst HLH kan ikke altid skelnes fra primær HLH og skal, afhængig af det kliniske forløb, i nogle tilfælde behandles som primær HLH, som udgangspunkt dog ikke med efterfølgende allogen stamcelletransplantation (SCT).

 

3.2 Klinisk mistanke

Klinisk mistanke om HLH rejses ved uforklaret feber, splenomegali, cytopeni (oftest bi-cytopeni, evt pancytopeni), leverpåvirkning og progression trods bredspektret AB. Der kan være involvering af CNS, som klinisk primært manifesterer sig i form af irritabilitet. I sjældne tilfælde er der overvejende CNS-symptomer ved debut.

 

Paraklinisk ses (meget) forhøjet ferritin, trombocytopeni, anæmi, evt neutropeni, forhøjede triglycerider, normal til lav fibrinogen, evt lav IgG. Ved CNS-involvering ses pleocytose (mononukleær) og forhøjet protein. Bemærk dog at enkelte eller flere af disse parametre kan være normale eller nærnormale ved debut, blodprøverne skal derfor følges dagligt. Normal ferritin ved debut udelukker ikke HLH, mens meget høj ferritin (over 20.000) taler meget stærkt for HLH. Kan udvikle sig fra normalt til >20.000 på meget få dage. Hæmofagocytose er ikke et obligat symptom og kan være fraværende initialt.

 

Patienterne kan progrediere meget rapidt, dvs. over 1-2 dage, hvorfor planlægning og prioritering af diverse indgreb og udredning skal koordineres med HLH ansvarlig overlæge, også i vagten.

 

Behandling af primær og sekundær HLH sigter mod at undertrykke hypercytokinæmien herunder at eliminere de aktiverede immunapparatceller. Behandlingsplan og diagnostik skal tage hensyn til dels evt. udløsende infektion (især EBV) dels truende multiorgansvigt grundet HLH og dels evt. neurologisk involvering (hyppig senfølge).

 

3.3 Ved debut tages minimum flg. blodprøver

Hb, leukocytter, differentialtælling, trombocytter, reticulocytter, type og forlig, ferritin

IgG, IgA, IgM, IgE

kreatinin, carbamid, urat, natrium, kalium, syre-base status

ALAT, ASAT, bilirubin, LDH, koag. faktorer, APTT, D-dimer, triglycerid, fibrinogen,

EBV-PCR, CMV-PCR

 

Desuden gøres:

Rgt. thorax, UL abdomen (ascites, hepatosplenomegali), og evt. MR cerebrum (CNS-involvering).

Det er obligat at gøre relevante infektions undersøgelser for virus (eks influenza sug) og diverse D+R.

Knoglemarvs undersøgelse og evt. anden biopsi (obs. hæmofagocytose).

Lumbalpunktur (klinisk biokemi, patologi (obs. hæmofagocytose), D+R og virus (eks EBV))

Leverbiopsi bør som udgangspunkt ikke foretages, og kun efter konference med hepatologer.

Ved mistanke om partiel albinisme sendes perifert udstryg (obs patologiske granula) samt ufikseret hårstrå til patologi afdelingen.

 

På konkret mistanke om HLH skal der snarest muligt sendes blodprøver til:

  1. Klinisk immunologisk afd. (VTL, RH) mhp. immundefektundersøgelse herunder T,B,NK og flowcytometrisk påvisning af Perforin/Granzym samt evt. SAP/XIAP.
  2. Til analyse af Soluble CD25 (=soluble interleukin-2) receptor samt interleukin-6.
  3. Klinisk Genetisk Afdeling eller Genomisk Medicin sendes blodprøve for DNA mhp "akut barn panel/WGS" og "PID panel/WSG" sammen med DNA fra begge forældre, da trio WGS hurtigere og mere sikkert kan identificere genetisk primær HLH og HLH relaterede immundefekter.
  4. Ved opretholdt mistanke sendes desuden til Karolinska Instituttet, Huddinge, Stockholm mhp. funktionel cytotoksicitets assays samt evt genetik (eks FHL-4 og FHL-5). Der skal medsendes prøver fra en eller begge forældre til dels kontrol, dels genetisk analyse. Prøvesedler, blanketter til informeret samtykke samt forsendelsesvejledning findes OGSÅ ​​på DAPHOs hjemmeside. Prøverne skal være fremme inden 24 timer og sendes med kurer.

3.4 Endelig diagnose stilles på baggrund af internationale kriterier ved enten

  1. Genetisk verificeret primær HLH.

eller

  1. Min 5/8 kliniske eller biokemiske kriterier:
    • Vedvarende feber
    • Splenomegali
    • Cytopeni (>1 cellelinie)
    • hypertriglyceridæmi/hypofibrinogenæmi
    • Ferritin > 500 microg/l
    • sCD25 > 2400 U/ml
    • Reduceret eller defekt cytotoxicitet
    • Haemophagocytose

 

3.5 Behandling

Behandling indledes på stærk klinisk mistanke eller verificeret diagnose iht. HLH 2004 protokol, opdateret version findes online på NOPHOs hjemmeside. Endelig kurativ behandling er oftest allogen HSCT. Opdateret patientinformation udleveres (findes på Børnecancerfondens hjemmeside). Sygdommen kan progrediere meget hurtigt, evt. over timer, hvorfor der kan være behov for at starte behandling på klinisk mistanke alene.  

 

Ved behandlingsstart tages hensyn til:

  1. Almen tilstand (sepsis, DIC, leversvigt, øvrige organsvigt) behandles iht. gældende instruks.
  2. Ved svær akut sygdom vær opmærksom på betydelig risiko for overhydrering pga. capillary leak syndrome.
  3. Bred empirisk antibiotisk og antiviral behandling, i mange tilfælde er der ikke tid til at afvente prøvesvar.
  4. Vær opmærksom på CNS involvering, det kan være vanskeligt at skelne primær og sekundær CNS påvirkning. CNS HLH skal behandles med is-MTX iht. HLH 2004 protokol eller iht Paris protokol med Campath.
  5. Evt. EBV behandles med Rituximab 375 mg/m2 x 1 pr uge indtil EBV-PCR negativ som supplement til behandling iht. HLH 2004 protokol.
  6. Evt. kan opstartes prednisolon eller dexametason (altid ved CNS involvering) før svar på diagnostiske prøver.
  7. Evt. startes Etoposid før svar på diagnostiske prøver, kan være livreddende og inducere klinisk markant bedring på kort tid (<1-2 døgn). Obs Sandimmun startee TIDLIGST efter 14 dage. 
  8. Husk relevant supportive care inkl. skimmelsvampeprofylakse iht. nationale retningslinjer.

 

Før opstart med steroid og eller Etopofos sikres materiale til vævstypebestemmelse mhp evt stamcelletransplantation.

Obs hurtigt udviklende leukopeni.

 

3.6 SP og Blodprøveskema

NNY Blodprøveskema HLH_vers. 3.pdf
 

I SP ligger "ALLO KMT PÆD, HLH kemoterapi protokol 2004" som en behandlingsplan

 

3.7 Behandlingsmonitorering

Respons forventes hurtigt, dvs. indenfor 1-2 døgn og vurderes på forbedring i de kliniske og parakliniske parametre. Ved usikkert respons kan foretages supplerende serielle cytokinassays af IFN-γ og IL-10 som har høj diagnostisk specificitet og sensitivitet ved HLH.

Prognosen er afhængig af hurtig remission og hurtig HSCT. Knap 70% af diagnosticerede patienter når til HSCT og overlevelse efter HSCT er 65-70% (Danske data såvel som internationale, i Kbh er transplanteret n=29, heraf 16 FHL, øvrige XLP, Griscelli m.m.).

Det formodes, at der i Danmark årligt kan diagnosticeres op til 2-5 ptt grundet forbedret genetisk diagnostik. Ved mere aggressiv diagnostik og behandling kan minimum 1-2 patienter formentlig undgå svær fatal sygdom.

 

3.8 Protokol

Behandlingsprotokol: (Second International HLH Study 2004) udarbejdet af Hemophagocystic Lymphohistiocytosis Study Group:

HLH_2004_final.pdf

 

3.9 Forsendelse til Stockholm

Sample form v220126 vs. 1.pdf

Sampling information v220328_NEO vs. 1.pdf

Samtycke_PIDvENG_child_NEO vs.1.pdf

 

3.10 Patientinformation

Patientinformation_PID_ENG_NEO vs. 1.pdf

Patientinformation HLH-DK vs5.0.pdf

Tilbage til top

4. Ansvar og organisering

Denne instruks er initialt udarbejdet af Marianne Ifversen på vegne af DAPHOs HLH ansvarlige (Henrik Hasle, Steen Rosthøj, Peder Skov Wehner og Marianne Ifversen).  

Tilbage til top

5. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil

JI Henter et al Pediatric Blood & Cancer 2007, 12, 4-131 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937360

Jordan et al 2011, Blood, 2011; 118 s 4041-4052 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21828139

K Lehmberg and S Ehl, Br J Haematology, 2013, 160 s 275-283 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23206255

E Brisse, P Matthys and CH Wouters, Br J Haematology, 2016, 174, s 175-187 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27292929

Xu XJ et al (J Pediatr. 2012 Jun;160(6):984-90) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22226576

Tilbage til top

6. Akkreditering

Tilbage til top