Ved ændringsforslag og eller spørgsmål kontakt TXID Kvalitetskoordinator her!
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag
1. Målgrupper og anvendelsesområde
Læger og sygeplejersker der varetager behandling og pleje af børn, der knoglemarvstransplanteres.
2. Definitioner
Latent CMV: bærertilstand uden tegn på CMV aktivering (infektion). Positiv CMV IgG, forudsat at IgG ikke er passivt overført med transfusioner eller i.v immunoglobulin. CMV-smittede personer vil formentlig forblive bærere resten af livet.
CMV infektion: Positiv PCR i blod eller anden vævsvæske, eller påvisning af virus eller virus-antigen i væv eller celler.
CMV sygdom: CMV infektion ledsaget af organspecifikke symptomer. Positiv CMV DNA i blod er i sig selv ikke ensbetydende med CMV sygdom, hvis organsymptomerne kan tilskrives anden årsag (i.e. GvHD). Negativ CMV DNA i BAL væske, udelukker CMV pneumoni (neg. prædiktiv værdi tæt på 100%). Positiv CMV DNA i BAL væske er ikke ensbetydende med CMV pneumoni, men den positive prædiktive værdi stiger med stigende viralt load1.
3. Fremgangsmåde
3.1 Baggrund
Incidencen af CMV infektion hos pædiatriske HSCT patienter er tidligere opgjort til ca. 30-40%2. Risikoen for aktivering er større ved haplo-transplantation end ved knoglemarvstransplantationer med søskende- eller ubeslægtede donorer1. CMV-mismatch transplantation er en selvstændig risikofaktor for transplantations relateret dødelighed3, muligvis relateret til forsinket immunrekonstitution.
Risikofaktorer for CMV infektion er
- Sero-positiv patient og sero-negativ donor før transplantationen
- Behandling med ATG (anti-thymoglobulin)
- Moderat til svær akut GvHD
- T-celledepletering (som ved haplo-transplantation)
- Immunsuppression efter transplantationen med steroid e.a.
Uden behandling vil formentlig 20-30% af inficerede udvikle CMV sygdom, som har høj mortalitet. Med pre-emptiv behandling, kan sygdomsudvikling forebygges hos langt de fleste. Den pre-emptive strategi med tidlig behandling med antiviral medicin, medfører formentlig en øget risiko for sen CMV sygdom (>100 dage efter HSCT)1.
De mest almindelige sygdoms-præsentationer er feber, cytopeni, pneumoni, gastrointestinale symptomer og retinit.4
Baggrund for monitorering af CMV sygdom hos stamcelletransplanterede patienter, samt principper for diagnostik og monitorering, er beskrevet i denne VIP fra hæmatologisk afdeling: 9.0.6 Forebyggelse, diagnostisering og behandling af CMV sygdom hos knoglemarvstransplanterede patienter;
3.2 Profylakse mod CMV infektion hos pædiatriske patienter
- CMV match mellem donor og recipient foretrækkes ved ubeslægtede donorer. Ved haplo-transplantationer hvor recipient er sero-positiv, er der ikke grundlag for at anbefale CMV positiv fremfor CMV negativ donor1.
- Amme-ophør før transplantationen når mor er CMV IgG positiv
- Bestråling af blodprodukter
3.3 Monitorering
CMV-PCR i blod måles minimum én gang ugentlig fra dag 0 til dag +100 hos alle HSCT patienter.
Hos vedvarende T-celledepleterede og/eller haplo-transplanterede patienter, patienter med akut eller kronisk GvHD eller tidligere CMV reaktivering, bør monitorering fortsætte udover dette tidsinterval1. Positiv prøve skal kontrolleres indenfor max en uge.
Ved CMV-reaktivering (infektion) og start på pre-emptiv behandlig skal der altid henvises sub-akut til øjenleger mhp. undersøgelse for retinit. Patienterne skal klinisk undersøges og monitoreres for CMV-udløst enterit, pneumoni og cystit, og henvises til relevante undersøgelser (BAL, gastro-coloskopi) ved tegn på dette.
3.4 Behandling
Ved gentagen positiv (>500)/stigende CMV PCR i blod hos ny-transplanteret patient, reduceres immunsuppression om muligt. Der opstartes pre-emptiv behandling med valganciclovir (valcyte) som gives x 2 dagligt. Døgndosis er baseret på legemsoverflade (BSA) og creatinin-clerance (ml/min/1,73 m2): mg= 7xBSAxCrCl. Max dosis 900 mg x 2.
Behandlingen gives i mindst 2 uger og indtil opnået mindst én negativ CMV PCR i blod. Dosis reduceres ved påvirket nyrefunktion, jf. produktresumé på medicin.dk (eller The Renal Drug Handbook, ligger på L-drev). Aciclovir pauseres under behandling med valgangciclovir.
Ved fortsat stigende CMV-PCR ELLER usikker absorption eksempelvis grundet mucosit/enterit ELLER udvikling af CMV sygdom, opstartes Ganciclovir (cymevene) i.v. 5 mg/kg x 2 dagligt i 14 dage. Herefter overgang til vedligeholdsdosis 5 mg/kg x 1 dagligt. Nyrefunktionen skal monitoreres under behandling. Ved nedsat creatinin clearance, skal dosis reduceres iht. anbefaling på medicin.dk.
Ved CMV-reaktivering inden stabil neutrofil engraftment, eller hvis cymevene ikke tolereres pga. betydelig marv-suppression, opstartes Foscarnet i.v. Initialdosis er 60 mg/kg x 2 dagligt i mindst 7 døgn. Vedligeholdsdosis 90 mg/kg i.v. x 1 dagligt, evt. kun på 5 af 7 dage om ugen i mindst 2 uger. Dosis gives over 2 timer forudgået af hydrering iht JACIE børn: Foscanet - Foscavir® (Kap.19)
Vær opmærksom på klinisk betydende nefrotoksicitet af Foscarnet, især risiko for tubulær skade der kan medføre elektrolytforskydninger. Patienter i Foscarnet skal af denne grund forblive indlagte mhp daglig elektrolyt monitorering og justering.
Ved nedsat nyrefunktion reduceres foscavir-dosis efter følgende skema:
###TABEL_1###
Ved negativ CMV PCR, kan overgås til efterbehandling med p.o. valcyte, eller genoptages forebyggende p.o. aciclovir. Aciclovir pauseres altid under behandling med valganciclovir, ganciclovir eller foscarnet.
Som 2. eller 3. linie behandling, kan overvejes cidofovir eller kombinationen af ganciclovir og foscavir i fuld dosis (dog tilpasset patientens nyrefunktion)1.
CMV profylakse med letermovir anbefales som profylakse til voksne sero-positive HSCT recipienter. Dette er foreløbigt ikke anbefalet til børn, men kan anvendes off-label som primær eller sekundær profylakse til sero-positive børn5, eller som salvage-therapy evt. i kombination med andre antivirale midler ved behandlings-refraktær 6. Letermovir kan overvejes til patienter >12 år med betydelig risiko for CMV-sygdom, men må kun opstartes efter fælles konference i TXID gruppen.
Der er ikke dokumenteret effekt af immunoglobulin substitution ved lav plasma-IgG (<4,0 g/l) til behandling af CMV reaktivering (infektion). Dog kan dette overvejes ved behandling af manifest CMV sygdom (pneumoni) 1.
Adaptiv T-celle terapi fra stamcelle donor eller tredje part kan overvejes i patienter med refraktær CMV infektion post-HSCT1. Dette vil i så fald skulle foregå efter opdateret litteratursøgning og konference internationalt.
4. Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
1. Ljungman P, de la Camara R, Robin C, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. Aug 2019;19(8):e260-e272. doi:10.1016/s1473-3099(19)30107-0
2. Wattles BA, Kim AJ, Cheerva AC, Lucas KG, Elder JJ. Cytomegalovirus Treatment in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients. J Pediatr Hematol Oncol. May 2017;39(4):241-248. doi:10.1097/mph.0000000000000730
3. Ifversen M, Turkiewicz D, Marquart HV, et al. Low burden of minimal residual disease prior to transplantation in children with very high risk acute lymphoblastic leukaemia: The NOPHO ALL2008 experience. Br J Haematol. Mar 2019;184(6):982-993. doi:10.1111/bjh.15761
4. Ifversen M, Meisel R, Sedlacek P, et al. Supportive Care During Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Prevention of Infections. A Report From Workshops on Supportive Care of the Paediatric Diseases Working Party (PDWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Front Pediatr. 2021;9:705179. doi:10.3389/fped.2021.705179
5. Styczyński J, Tridello G, Xhaard A, et al. Use of letermovir in off-label indications: Infectious Diseases Working Party of European Society of Blood and Marrow Transplantation retrospective study. Bone Marrow Transplant. May 2021;56(5):1171-1179. doi:10.1038/s41409-020-01166-w
6. Kilgore JT, Becken B, Varga MG, et al. Use of Letermovir for Salvage Therapy for Resistant Cytomegalovirus in a Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient. J Pediatric Infect Dis Soc. Sep 17 2020;9(4):486-489. doi:10.1093/jpids/piz050
JACIE (v/8): B3.3.4.15, B3.3.4.23
