JACIE børn: Behandling af ikke-infektiøse lungesygdomme efter HSCT (Kap. 18)

Ved ændringsforslag og/ eller spørgsmål kontakt egen Klinisk Sygeplejespecialist og JACIE-kvalitetskoordinator her!

1. Formål

Sikre ensartet og evidensbaseret behandling af Bronchiolitis Obliterans Syndrom efter allogen knoglemarvstransplantation.

Tilbage til top

2. Målgrupper og anvendelsesområde

Læger og sygeplejersker på TXID ###TELEFON###, der varetager behandling og pleje af patienter, der knoglemarvstransplanteres.

Tilbage til top

3. Definitioner

TXID ###TELEFON###: Afsnit for Børn og Unge med Blodcelletransplantation og Immunsygdomme.

BO: Bronchiolitis Obliterans - defineret patologisk ved fibrøs oliteration af bronkioler1,2.

BOOP: Bronchiolitis Obliterans with organizing pneumonia/ COP cryctogen organizing pneumonia – patologisk defineret forandring, som traditionelt er vurderet til at repræsentere en mere reversibel tilstand end BO1,2.

BOS: Bronchiolitis Obliterans Syndrom - defineret ud fra spirometri og CT-scanning:

  • FEV1<75% af forventet og FEV1/FVC<0,7.
  • Air-trapping, bronchiectasier og bronchievægsfortykkelse på HRCT ELLER tegn på air-trapping ved lungefunktionsmåling, dvs. RV>120%1,2.

IPS: idiopatisk pneumonia syndrom: Opstår oftest i de første 3 måneder efter HSCT.

  • Udbredt alveolær skade, vurderet ved radiologi.
  • Symptomer og kliniske tegn på pneumoni.
  • Restriktiv lungefunktions-nedsættelse og/eller reduceret ilt-mætning som ikke kan forklares ud fra hjertesvigt, nyresvigt eller iatrogen væske-overload.

I det praktiske kliniske arbejde, vil patienterne sjældent opfylde ovenstående kriterier til fulde2, og patienter vil blive behandlet for BO/BOS også uden at opfylde kriterierne.

HSCT: Hæmatopoietisk Stamcelletransplantation. 

Lunge-GvHD/ Graft-versus-Host Sygdom: BO (dvs. de karakteristiske patologiske forandringer) er pr. definition et udtryk for kronisk GvHD. Hvis BOS kriterierne er opfyldt, men der ikke er lavet lungebiopsi, skal der være manifest cGvHD i ét andet organsystem, før diagnosen lunge-GvHD kan stilles.

Tilbage til top

4. Fremgangsmåde

4.1. Baggrund

Bronchiolitis obliterans (BO) er en obstruktiv lungesygdom som kan opstå måneder til år efter allogen stamcelletransplantation. Den reporterede incidens varierer afhængig af studiernes inklusionskriterier, men ligger formentlig et sted mellem 2,5-10% af alle stamcelletransplanterede 2-6. BO regnes for at være er en form for kronisk GvHD. Risikoen for at udvikle BO er større hos patienter der har kronisk GvHD i andre organsystemer7, 8, samt hos patienter der har virale luftvejsinfektioner i forløbet efter HSCT9.

 

4.2. Diagnose

Symptomerne er ved debut ofte uspecifikke, f.eks. hoste og let åndenød, gerne i forløbet efter en virusinfektion.

Alle HSCT-patienter bør som udgangspunkt få målt deres lungefunktion ved spirometri hver 3. måned i de første 2 år efter transplantationen10. Patienter i særlige risiko, dvs. patienter med kronisk GvHD i andre organsystemer eller patienter med pågående eller nylig overstået luftvejsinfektion, bør monitoreres tættere.

Mindre børn og andre som ikke kan gennemføre spirometri skal monitoreres på klinikken. Der må her i særlig grad spørges ind til symptomer på åndenød (træthed, ophold i leg, smerteklager ved længere gangdistancer o.a.) og hoste.

Ved faldende lungefunktion og/eller symptomer på lungesygdom, følger udredningen nedenstående skema:

High Resolution Computed Tomography (HRCT): BO viser sig primært ved dilatation af de perifere luftveje11 og air-trapping12.

Broncho-alveolær lavage (BAL): Alle patienter bør som udgangspunkt få lavet BAL inden opstart af høj-dosis glycokortikoid, med henblik på at identificere og sanere eventuelle infektions-foci. I tilfælde hvor dette ikke er muligt, bør der som minimum laves dybt trachealsug til undersøgelse for virus (CMV, ADV + udvidet virusundersøgelse), svamp (D+R og PCR og aspergillus galactomannan), pneumocyster samt almindelig D+R.

Lungebiopsi var tidligere en del af den initiale udredning for BO. Egen forskning har vist, at lungebiopsi ikke er bedre end spirometri/HRCT til at forudsige udkommet hos patienter med mistænkt BO/BOS13. Ventetid på biopsi kan forsinke opstart af relevant behandling. Lungebiopsi bør reserveres til særlige tilfælde hvor almindelig behandling er virkningsløs, eller der er stor tvivl om diagnosen.

EKKO: Patienter der har blevet behandlet for en malign sygdom og/eller er forpustede uden stetoskopisk tegn på lungesygdom, skal have lavet EKKO inden start af høj-dosis glycokortikoid mhp. at udelukke hjertesvigt.

 

4.3. Behandling

Behandling af mistænkt eller bekræftet BO følger nedenstående flow-chart. 

 

Der er ingen randomiserede studier der har beskrevet en effektiv behandling af BOS. Behandlingsprotokollen bygger således på erfaring, retrospektive studier og mindre interventions-studier2.

Nedenstående er liste over de forskellige lægemidler. Udtrapning bør i udgangspunktet starte med det lægemiddel med mest betydende bivirkningsprofil. Derfor bør daglig Prednisolon udtrappes først og herefter Ruxolitinib og høj-dosis methylprednisolon.

Udtrapning påbegyndes tidligst når der er ro i lungesymptomerne dvs. aftagende kliniske symptomer og/eller stigende/stationær FEV1 ved lungefunktionsundersøgelser.

  • FAM (fluticasone (inhalationssteroid), azitromycin, montelukast):
    • Spirocort (200 mikrogram)/flixotide (125 mikrogram), 1 pust x 2 dgl.
    • Azitromycin 5 mg/kg (max 250 mg) x 3 ugentlig.
    • Montelukast 2-5 år 4 mg, 5-15 år 5 mg, >15 år 10 mg dgl.
       
  • Prednisolon: 2 mg/kg/døgn (80 mg). Udtrapning er individiuel, reguleret efter patients symptomer og bivirkningsprofil. Som hovedregel, startes udtrapning tidligst som efter 4 ugers behandlingen, svt efter 2. bolus. Man starter traditionelt med et at trappe 0,5 mg/kg/døgn og efterfølgende udtrapninger med 0,25 mg/kg/døgn med 4 ugers intervaller.
     
  • Ciclosporin A: Target 150-250.
     
  • Høj-dosis Methyl-Prednisolon (HDMP): 15 mg/kg i.v. x 1 dgl i 3 dage, én gang månedlig. Udtrapning af HDMP sker ved at øge intervallet mellem infusionerne, evt reducere fra x 3 til 2 dage.
  • Extracorporal photopheresis: Som udgangspunkt planlægges fotoferese i 2 på hinanden følgende dage, den første måned ugentlig, herefter hver anden uge.
  • Ruxolitinib: Doseringsforslag børn: <25 kg 2,5 mg hv. 12. time, >25 kg 5 mg hv. 12. time. Dosis kan øges op til 10 mg hver 12. time, hvis den tolereres. Startdosis halveres hos patienter der samtidig er i behandling med azoler (og andre CYP3A4-hæmmere). Udtrapning sker som hovedregel ved halvering af dosis hver 2. måned
    • Hæmatologi, levertal, nyretal, virus-PCR, Aspergillus galactomannan og lipider skal monitoreres under behandling, 1. og 2. uger efter behandlingsstart, 1 uge efter dosisøgning, herefter x 2/måned.
       
  • Infliximab/Remicade: Månedlig infusion 5 mg/kg iht. Udtrapning kan ske ved længere intervaller mellem infusionerne.

Tilbage til top

Ansvar og organisering

 

Tilbage til top

Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil

  • FAM:

Testet i et open-labeled single-arm studie14 med 36 deltagere mellem 23-72 år diagnosticeret indenfor 6 måneder med en FEV1 range på 21-71%. Efter 6 måneder havde 3/23 forbedret lungefunktionen med >10% og 7/23 med 5-10%. Steroid-dosis var reduceret med >50% hos 17/24 efter 6 måneder. 9 patienter havde fået tillagt yderligere immunsuppression i perioden. FAM er ikke testet i en pædiatrisk kohorte – og det er usikkert om ovenstående effekt kan tilskrives behandlingseffekt eller sygdommens naturhistorie.

Vi ved hellere ikke hvilken komponent i FAM som evt. har effekt. Azithromycin indgår som del af standardbehandling af BOS hos lungetransplanterede – og profylaktisk behandling med azithromycin har i randomiserede studier vist at kunne forebygge BOS hos lungetransplanterede15.

FAM er regnet som en relativt uskadelig behandling, der kan iværksættes så snart mistanken om BOS foreligger. Nyere studier har dog påvist en mulig øget risiko for sekundær cancer hos patienter der har været i behandling med azithromycin for BOS16. Indikationen for vedvarende behandling bør derfor løbende revurderes.

 

  • Høj-dosis methylprednisolon:

Beskrevet i 3 retrospektive studier2, 17, 18 med hhv. 7,9 og 12 patienter, hvor der i de fleste tilfælde ses en umiddelbar bedring eller stabilisering ved start af behandling – som for ~75% af patienterne er vedvarende >1 år efter BO diagnosen. Studierne varierer i steroid dosis (10-30 mg/kg/d), antal behandlinger (1-6 vs. >20) og grad af understøttende behandling. Som udgangspunkt er høj-dosis methylprednisolon ment som et alternativ til daglig oral prednisolon. Hvis oral prednisolon opstartes på diagnosetidspunktet, bør udtrapning forsøges hurtigst mulig efter stabilisering.

 

  • Ekstrakorporal Fotoferese:

Evidensen er bedst for kronisk hud GvHD, men der er de seneste år kommet enkelte retrospektive publikationer på voksne BOS patienter som indikerer en steroid-besparende effekt af ECP19-22. Mange af studierne har også beskrevet en stabilisering eller reduceret fald-hastighed af lungefunktion.

Et case-kontrol studie hvor 26 BOS patienter der havde fået >3 måneders ECP blev sammenlignet med 26 BOS patienter der ikke havde fået ECP, fandt ingen signifikant forskel i faldhastighed i FEV1. Dog var der signifikant færre ECP-patienter der fik >5 mg daglig prednisolon ved sidste follow up (median (range) 38 mdr (1-135)) (54 vs. 23%). Non-ECP patienter havde et større fald i Karnofsky score og lavere overall survival20. Ovenstående studier er baseret på en ECP-frekvens startende med to behandlinger ugentlig i den første måned, herefter overgang til hver 2. uge. 

 

  • Ruxolitinib:

Evidencen til behandling af BO er baseret på retrospektive studier:

  • Zhao (2021)23: 30 vokse (medianalder 27, 15-54). Gennemsnitlig reduktion i predn. på 44% efter 3 mdr og 81% efter 6 mdr. 20/30 blev defineret som ”responders”, dvs. med bedring i lungefunktion efter start ruxo. Efter mediant 318 dages (53-730) dages behandling, kunne 9/20 stoppe steroider og 11/20 kunne reducere steroid til 0,2 mg/kg/dag med stabile symptomer. Adverse event i form af cytopeni (4 pt), hypertriglyceridemi (2 pt), CMV reaktivering (3 pt), EBV reaktivering (11 pt). Ingen udviklede CMV sygdom eller PTLD. Lungeinfektioner (14 pt, heraf svamp hos 10 pt)
  • Escamilla 202024: 26 pt med steroid refraktær lungeGvHD (voksne og børn), komplet respons 2/26 pt, partiel respons (stigende NIH score) hos 14/26 pt. Ingen info om steroid forbrug før/efter. Median follow-up for hele cGvHD kohorten var 181 dage (range 15-560).
  • Wu 202125: 18 pt med lungeGvHD (voksne), OOR (komplet og partiel=stigende NIH score) hos 9/18 patienter. Median behandlingsvariged for hele cGvHD kohorten på 7,5 (1-24,9) måneder.
  • Moso 2020 26: 10 børn med lungeGvHD, hvor man så komplet respons hos 4/10 patienter, og partiel respons (stigende NIH socre) hos 5/10. Behandlingsvarighed 14-616 dage. Lungeinvolvering vurderet som ”severe” hos 2 pt med moderat respons og hos 1 patient som var non-responder.
  • Schoettler (2019)27: 5 børn, ruxo initieret efter mediant 4 mdrs steroid behandling. 3/5 var helt ud af steroider og 1/5 fik signifikant lavere steroid-dosis efter 2 mdrs – 1 års behandling (last follow-up)
  • Streiler (2019)28: 6 voksne patienter. 65% reduktion i daglig steroid dosis efter 12 mdr og en stabilisering af FEV1 hos alle. 1/6 var ude af steroid, 5/6 fik predn <10 mg/døgn efter 1 år.

 

  • Inflixinib/remicade:

Anvendelsen baseres på case studier29 og mindre deskriptive studier30, 31 hvor ca. halvdelen af patienterne med lungeGvHD (hhv 3/5 og 2/5) oplevede >50% bedring i symptomer og/eller reduktion af anden immunsuppression. Dog er disse studier baseret på en anden dosering end den vi anvender (2 x ugentlig i 4 uger).

 

  • Imatinib:
  • Prospektivt ikke-randomiseret studie14 hvor der efter 6 mdr var CR hos 3/11 og PR hos 4/11. Median follow-up 17 (8-22) mdr.
  • Et retrospektivt studie på 26 BO patienter15, hvoraf halvdelen fik IM i mediant 3,6 (IQR 0,9-5,2) år, 100 mg/dag (IQR 100-300 mg). I follow-up perioden (2,3 (IQR 0,5-6,7) år) sås bedring i FEV1 hos IM pt og fald i non-IM gruppen (ikke signifikant). 9/13 i IM gruppen stoppet steroid uden forværring af BO. OS efter 4 år var 83% i IM-gruppen og 42% i non-IM gruppen.

Tilbage til top

Akkrediteringsstandarder

JACIE 8th: B7.7.4.

Tilbage til top

Bilag

1. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. Mar 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001

2. Uhlving HH, Buchvald F, Heilmann CJ, Nielsen KG, Gormsen M, Müller KG. Bronchiolitis obliterans after allo-SCT: clinical criteria and treatment options. Bone Marrow Transplant. Aug 2012;47(8):1020-9. doi:10.1038/bmt.2011.161

3. Au BK, Au MA, Chien JW. Bronchiolitis obliterans syndrome epidemiology after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. Jul 2011;17(7):1072-8. doi:10.1016/j.bbmt.2010.11.018

4. Uhlving HH, Skov L, Buchvald F, et al. Lung clearance index for early detection of pulmonary complications after allo-HSCT in children. Pediatr Pulmonol. Jul 2019;54(7):1029-1038. doi:10.1002/ppul.24340

5. Bergeron A, Chevret S, Peffault de Latour R, et al. Noninfectious lung complications after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Eur Respir J. May 2018;51(5)doi:10.1183/13993003.02617-2017

6. Walther S, Rettinger E, Maurer HM, et al. Long-term pulmonary function testing in pediatric bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Pulmonol. Jul 2020;55(7):1725-1735. doi:10.1002/ppul.24801

7. Ditschkowski M, Elmaagacli AH, Koldehoff M, Gromke T, Trenschel R, Beelen DW. Bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic SCT: further insight--new perspectives? Bone Marrow Transplant. Sep 2013;48(9):1224-9. doi:10.1038/bmt.2013.17

8. Nakaseko C, Ozawa S, Sakaida E, et al. Incidence, risk factors and outcomes of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation. Int J Hematol. Mar 2011;93(3):375-382. doi:10.1007/s12185-011-0809-8

9. Versluys AB, Rossen JW, van Ewijk B, Schuurman R, Bierings MB, Boelens JJ. Strong association between respiratory viral infection early after hematopoietic stem cell transplantation and the development of life-threatening acute and chronic alloimmune lung syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. Jun 2010;16(6):782-91. doi:10.1016/j.bbmt.2009.12.534

10. Yoon JS, Chun YH, Lee JW, Chung NG, Cho B. Value of Screening Spirometry for Early Diagnosis of Bronchiolitis Obliterans Syndrome in Children After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Pediatr Hematol Oncol. Nov 2015;37(8):e462-7. doi:10.1097/mph.0000000000000421

11. Gazourian L, Coronata AM, Rogers AJ, et al. Airway dilation in bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Respir Med. Feb 2013;107(2):276-83. doi:10.1016/j.rmed.2012.11.002

12. Gunn ML, Godwin JD, Kanne JP, Flowers ME, Chien JW. High-resolution CT findings of bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. J Thorac Imaging. Nov 2008;23(4):244-50. doi:10.1097/RTI.0b013e3181809df0

13. Uhlving HH, Andersen CB, Christensen IJ, et al. Biopsy-verified bronchiolitis obliterans and other noninfectious lung pathologies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. Mar 2015;21(3):531-8. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.004

14. Williams KM, Cheng GS, Pusic I, et al. Fluticasone, Azithromycin, and Montelukast Treatment for New-Onset Bronchiolitis Obliterans Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. Apr 2016;22(4):710-716. doi:10.1016/j.bbmt.2015.10.009

15. Verleden SE, Sacreas A, Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden GM. Advances in Understanding Bronchiolitis Obliterans After Lung Transplantation. Chest. Jul 2016;150(1):219-25. doi:10.1016/j.chest.2016.04.014

16. Cheng GS, Bondeelle L, Gooley T, et al. Azithromycin Use and Increased Cancer Risk among Patients with Bronchiolitis Obliterans after Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. Feb 2020;26(2):392-400. doi:10.1016/j.bbmt.2019.10.025

17. Ratjen F, Rjabko O, Kremens B. High-dose corticosteroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant. Jul 2005;36(2):135-8. doi:10.1038/sj.bmt.1705026

18. Even-Or E, Ghandourah H, Ali M, Krueger J, Sweezey NB, Schechter T. Efficacy of high-dose steroids for bronchiolitis obliterans syndrome post pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Transplant. Mar 2018;22(2)doi:10.1111/petr.13155

19. Brownback KR, Simpson SQ, Pitts LR, et al. Effect of extracorporeal photopheresis on lung function decline for severe bronchiolitis obliterans syndrome following allogeneic stem cell transplantation. J Clin Apher. Aug 2016;31(4):347-52. doi:10.1002/jca.21404

20. Hefazi M, Langer KJ, Khera N, et al. Extracorporeal Photopheresis Improves Survival in Hematopoietic Cell Transplant Patients with Bronchiolitis Obliterans Syndrome without Significantly Impacting Measured Pulmonary Functions. Biol Blood Marrow Transplant. Sep 2018;24(9):1906-1913. doi:10.1016/j.bbmt.2018.04.012

21. Lucid CE, Savani BN, Engelhardt BG, et al. Extracorporeal photopheresis in patients with refractory bronchiolitis obliterans developing after allo-SCT. Bone Marrow Transplant. Mar 2011;46(3):426-9. doi:10.1038/bmt.2010.152

22. Del Fante C, Galasso T, Bernasconi P, et al. Extracorporeal photopheresis as a new supportive therapy for bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. May 2016;51(5):728-31. doi:10.1038/bmt.2015.324

23. Zhao Y, OuYang G, Shi J, et al. Salvage Therapy With Low-Dose Ruxolitinib Leads to a Significant Improvement in Bronchiolitis Obliterans Syndrome in Patients With cGVHD After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2021;12:668825. doi:10.3389/fphar.2021.668825

24. Escamilla Gómez V, García-Gutiérrez V, López Corral L, et al. Ruxolitinib in refractory acute and chronic graft-versus-host disease: a multicenter survey study. Bone Marrow Transplant. Mar 2020;55(3):641-648. doi:10.1038/s41409-019-0731-x

25. Wu H, Shi J, Luo Y, et al. Evaluation of Ruxolitinib for Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. JAMA Netw Open. Jan 4 2021;4(1):e2034750. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.34750

26. Mozo Y, Bueno D, Sisinni L, et al. Ruxolitinib for steroid-refractory graft versus host disease in pediatric HSCT: high response rate and manageable toxicity. Pediatr Hematol Oncol. May 2021;38(4):331-345. doi:10.1080/08880018.2020.1868637

27. Schoettler M, Duncan C, Lehmann L, Furutani E, Subramaniam M, Margossian S. Ruxolitinib is an effective steroid sparing agent in children with steroid refractory/dependent bronchiolitis obliterans syndrome after allogenic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. Jul 2019;54(7):1158-1160. doi:10.1038/s41409-019-0450-3

28. Streiler C, Shaikh F, Davis C, Abhyankar S, Brownback KR. Ruxolitinib is an effective steroid sparing agent in bronchiolitis obliterans due to chronic graft-versus-host-disease. Bone Marrow Transplant. Jun 2020;55(6):1194-1196. doi:10.1038/s41409-019-0662-6

29. Fullmer JJ, Fan LL, Dishop MK, Rodgers C, Krance R. Successful treatment of bronchiolitis obliterans in a bone marrow transplant patient with tumor necrosis factor-alpha blockade. Pediatrics. Sep 2005;116(3):767-70. doi:10.1542/peds.2005-0806

30. Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. Jan 2007;82(1):45-52. doi:10.1002/ajh.20752

31. Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K, Henslee-Downey JP. Recombinant human tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment for chronic graft-versus-host disease. Transplantation. Feb 27 2002;73(4):665-7. doi:10.1097/00007890-200202270-00035

Tilbage til top