BUK neuropædiatri
1. Indikation
Dispergible tabletter Votubia® (indholdsstof everolimus) er godkendt som tillægsbehandling til patienter i alderen 2 år og opefter med tuberøs sclerose compleks (TSC) og refraktær partiel-onset kramper med eller uden sekundær generalisering.
Det anbefales at udredning for mulig epilepsi-kirurgi overvejes forud for eller samtidig med everolimus opstart.
Behandling må udelukkende opstartes på afdelinger godkendt af Medicinrådet og efter kriterierne:
1) Sikker tuberøs sklerose diagnose, kliniske kriterier
2) Medicinsk behandlingsrefraktær epilepsi, dvs. to velafprøvne antiepilpetica
3) Anden antiepileptisk behandling kan overvejes inden everolimus opstart, f.eks. ketogen diæt, nervus vagus stimulator, epilepsikirurgi
4) Hyppige anfald med stor indvirkning på daglig livsførelse, i praksis mindst ugentlige anfald
5) Ingen kontraindikationer til everolimus
6) Forventet god behandlingscompliance
7) Anfaldsreduktion svt. < 1/3 af udgangshyppighed efter 4 måneder med tilstrækkeligt se-niveau (5-15 ng/mL)
7) Anfaldsreduktion svt. < 1/2 af udgangshyppighed efter 12 måneder med tilstrækkeligt se-niveau (5-15 ng/mL)
8) Tolerable bivirkninger vurderet af familie og behandler.
2. Evaluering før behandlingsstart
3. Behandling
Startdosis (typisk startes med 2 eller 3 mg hver 2. dag):
###TABEL_1###
Se liste over CYP3A4 interaktioner under punkt 10.
Optitreres til målområde 5-7 ng/mL som udgangspunkt, hvilket kan øges til 5-15 ng/mL ved manglede effekt. Individualiseret dosis titreres med øgning af 1-4 mg per dosisændring.
Overflade body surface area (BSA) kan beregnes ud fra Dubois formlen:
BSA= (vægt0,425 x H0,725) x 0,0007184
4. Monitorering af behandling
- Anfaldskalender kontinuerligt.
- Serum-everolimus måles ved uge 2, 6 og 10. Når stabil dosis opnås skal serumværdi måles hver 3-6 måned for børn med ændret overflade, og hver 6-12 måned ved stabil overflade.
- Blodprøvekontrol (punkt 8 ovenfor) monitoreres hver 3. måned
- Evaluering punkt 1-7 gentages årligt de første to år, derefter hver 1-3 år.
5. Information til familien/patienten
- Patientfolder om everolimus udleveres.
- Der gives vanlig information om epilepsi.
- Derudover skal familien have information om årvågenhed ved feber og infektion. Der anbefales kontakt til Børneneurologisk ambulatorium eller Børnemodtagelsen ved feber >38,0° eller tegn til infektion mhp. på at blive vurderet og få taget blodprøve (væske- og infektionstal, mv.).
- Der anbefales at behandle med Augmentin eller lignende ved infektion på lav tærskel. Ved neutropeni < 0,5 skal der behandles med iv-antibiotika ifølge afdelingens vanlige instruks.
- Everolimus pauseres ved feber over 38,5 eller hvis lavere feber og almenpåvirkning. Behandling genoptages efter individiuelt skøn, men typisk efter en uge uden feber. Ved påvist neutropeni skal disse også være normaliseret før everolimus genoptages.
- Der udleveres telefonnummer til Børneneurologisk ambulatorium og Børnemodtagelsen.
- Levende vacciner bør undgås under everolimus behandling (f.eks. MFR, polio oralt, gul feber).
6. Videnskabelig baggrund
EXIST-studiet har påvist at everolimus som tillægsbehandling ved refraktær partiel-onset anfald ved TSC reducerer anfaldsfrekvens. Alle patienter i studiet var i behandling med 1-3 andre antiepileptica, havde i gennemsnit 2 anfald per uge og var i alderen 2-56 år. De blev behandlet i en optitreringsfase på 4 uger, derefter i 8 uger og for patienter med respons i alt 48 uger (Krueger et al 2016).14 ud af 18 deltagere i studiet fortsatte i behandling i 4 år. Anfaldsrespons med reduktion >=50% sås for 76% af de, der fortsatte behandlingen 1 år og for 93% af de der fortsatte i alt 4 år. Samlet antal anfald per måned blev reduceret med 72-81% i studiet.De almindeligste bivirkninger var stomatit, diarre, feber og øvre luftvejsinfektion. Ekstensionsstudie viser fastholdelse af effekt (Franz et al 2018).
7. Bemærkninger til dispensering
Kun dispergible tabletter er godkendt til epilepsi indikationen.
Uddrag fra promedicin.dk.
- Svære eller uacceptable bivirkninger kræver midlertidig dosisreduktion eller seponering af behandlingen, se produktresume.
- Tabletter og dispergible tabletter må ikke kombineres. Der anvendes kun tabletter eller kun dispergible tabletter. Ved skift mellem de to dispenseringsformer justeres til nærmeste mg styrke, og dalkoncentrationen af everolimus skal kontrolleres efter ca. 2 uger.
- Dosis indtages på samme tidspunkt hver dag. Skal konsekvent tages enten sammen med et måltid eller ikke sammen med et måltid.
- Tabletter skal synkes hele, hvorimod dispergible tabletter ikke må synkes hele eller knuses.
- Dispergible tabletter skal suspenderes i vand før indtagelse.
- Hvis en dosis glemmes skal der ikke tages en ekstra dosis, men patienten skal tage den næste almindelige dosis.
8. Forsigtighedsregler
Votubia bør ikke anvendes ved stærkt nedsat leverfunktion. Der skal udvises forsigtighed ved let nedsat leverfunktion og for børn i behandling med ketogen diæt.
Der er ikke indikation for ændret dosis ved påvirket nyrefunktion.
Uddrag fra promedicin.dk om forsigtighedsregler.
- Risiko for alvorlige infektioner, svær non-infektiøs pneumonitis og nedsat sårheling.
- Pneumocystis jirovecii-profylakse bør overvejes ved samtidig behandling med glukokortikoider eller andre immunosuppressiva.
- Forsigtighed ved nedsat leverfunktion.
- Bør ikke anvendes ved aktuelle infektioner.
- Vaccination med levende vaccine skal undgås. Barnet anbefales vaccineret så vidt muligt inden opstart ifølge almindelige vaccinationsprogram.
9. Bivirkninger
Uddrag fra promedicin.dk.
- Meget almindelige bivirkninger: Stomatitis, pneumoni, hyperkolesterolæmi, infektioner, amenoré, menstruationsforstyrrelser.
- Almindelige bivirkninger:
Nedsat appetit, temperaturstigning, træthed, tægttab, abdominalsmerter, diarré, flatulens, forhøjede levertransaminaser, gastritis, kvalme, obstipation, opkastning, smagsforstyrrelser, tandkødsbetændelse, epistaxis, hoste, hypertension, pneumonitis, anæmi, leukopeni, lymfopeni, neutropeni, trombocytopeni, hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi. aggressivitet, hovedpine, acne, alopeci, hudkløe, hududslæt, tør hud, ovariecyster, proteinuri.
- Ikke almindelige bivirkninger: Rhabdomyolyse, allergiske reaktioner, angioødem.
10. Interaktioner
Uddrag fra promedicin.dk.
CYP3A4/PgP inducere der kan sænke everolimus koncentration: carbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin.
CYP3A4 og PgP inhibitorer der kan øge everolimus koncentration: Eksempler: ketoconazol, erythromycin, grapefrugt juice.
Eksempler på andre præparater der metaboliseres via CYP3A4: perampanel, rufinamid, stiripentol, zonisamid, benzodiazepiner.
Serum-værdier af andre antiepileptica kan ændres.
Davies M, Saxena A & Kingswood JC. Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide. Orphanet J Rare Dis 2017;12:35.
Franz DN, Lawson JA, Yapics Z et al. Everolimus dosing recommendations for tuberous sclerosis complex- associated refractory seizures. Epilepsia 2018;59:1188-97.
Frans DN, Wawson JA, Yapici Z et al. Neurology: Clinical Practice 2018;8:412-20.
Krueger DA et al. Long-term treatment of epilepsy with everolimus in tuberous sclerosis. Neurology 2016;87:2408–15.
Produktresume www.novartis.com