Vejledningen er rettet mod læger og plejepersonale i Region Hovedstadens Psykiatri.
Clozapin er et særligt effektivt antipsykotikum, som pga. potentielt alvorlige bivirkninger ikke må anvendes som 1. og 2. valgspræparat. Clozapin er et højrisikopræparat og anvendelsen anbefales kun efter afprøvet monoterapi behandling med både et 1. og 2 valgspræparat uden ønsket opnået effekt.
Biotilgængeligheden ved peroral indtagelse er ca. 50-60 %. T½ er ca. 12 timer, men med stor individuel variation (6-26 timer). Dette indebærer, at clozapin hos nogle patienter kan elimineres fuldstændig på lidt over 1 døgn, hvilket har betydning i tilfælde af medicinsvigt (se nedenfor). Clozapin binder sig til mange forskellige receptorsystemer i hjernen bl.a. dopamin-, serotonin-, noradrenalin-, histamin-, acetylkolin- og GABA-receptorer. Clozapin displaceres relativt hurtigt fra dopamin D2 receptoren, hvilket sammen med den udtalte antikolinerge effekt bevirker, at behandling med clozapin i udgangspunktet ikke er forbundet med ekstrapyramidale bivirkninger.
Rygning øger omsætningshastigheden af clozapin, hvorfor der skal foretages dosisjustering i forbindelse med ændring af rygevaner, særligt ved ændringer i rygeforbrug <10 cigaretter dagligt. Det er individuelt hvor meget rygning påvirker omsætningen af clozapin.
Clozapin anvendes især ved behandlingsresistent skizofreni.
Clozapins plads i behandlingsalgoritmen fremgår af vejledningen for Psykotiske tilstande hos voksne, børn og unge - medicinsk behandling (RADS)
Endvidere anvendes clozapin i tilfælde, hvor andre antipsykotika har medført svære neurologiske bivirkninger. Clozapin kan desuden anvendes ved psykotiske forstyrrelser ved Parkinsons sygdom. Clozapin kan kun ordineres af speciallæger i psykiatri og neurologi.
Tilstedeværelsen af en af ovenstående kontraindikationer er ikke nødvendigvis absolutte kontraindikationer for clozapinbehandling, men opstart bør drøftes med Enhed for Kompliceret Skizofreni, Psykiatrisk Center Glostrup, som varetager regionsfunktionen for skizofreni.
Der er ikke entydig evidens for teratogen effekt, men pga. manglende erfaring bør clozapin så vidt muligt ikke anvendes.
Til ældre (65+) anvendes halv dosis både mht. optrapningen og mht. maksimaldosis.
Clozapin skal, som andre antipsykotika doseres individuelt, dvs. lavest effektive dosis skal anvendes. Pga. bivirkninger, primært i form af ortostatisk blodtryksfald og sedation, skal dosis gradvist optrappes.
Førstegangsordination af clozapin skal ske på speciallægeniveau.
12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den anden dag. Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med 25-50 mg ad gangen, indtil der inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan dosis herefter yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst, hele uger. Slutdosis for ikke-rygende kvinder er ofte mindre en 200 mg.
Til optrapningen kan de til formålet udviklede optrapningspaneler i SP anvendes. Bemærk der findes tre varianter normal, forceret og langsomoptrapning. Alle paneler slutter ved 200 mg.
Dosisfordelingen bør justeres løbende på baggrund af patientens erfaringer. Døgndosis indtil 200 mg gives typisk i en enkelt dosis til natten. Døgndosis over 200 mg deles typisk i to eller flere doser med den største til natten. Såfremt der er udtalt sedation i dagtimerne, og behov for at behandle med døgndosis mere end 200 mg i en enkeltdosis til natten, bør der argumenteres særskilt for dette.
Hvis der er udtalte bivirkninger i optrapningsfasen, kan optrapning ske over flere uger, idet man udstrækker de enkelte trin i optrapningen over flere dage.
Almindeligvis 200-450 mg i døgnet. Dosis kan øges til maksimalt 900 mg i døgnet, men der skal vedvarende tilstræbes behandling med lavest effektive dosis.
Kombinationsbehandling med benzodiazepiner bør så vidt muligt undgås. Hvis clozapin anvendes i kombination med benzodiazepiner skal udvises forsigtighed, især under optrapningsfasen grundet mulig øget risiko for respirationsdepression og hjertestop.
Da clozapin behandling kan være forbundet med alvorlige bivirkninger, påhviler det ordinerende læge at sikre sig, at patienten forstår og accepterer behovet for vedvarende opfølgning. Alternativt skal ordinerende læge sikre sig, at der på anden vis ydes de relevante hjælpeforanstaltninger, fx daglig medicinadministration af hjemmesygeplejerske. Såfremt ovenstående ikke kan sikres på forsvarlig vis, bør optrapningen foregå under indlæggelse. Der skal udvises særlig agtpågivenhed ved sektorovergange under optrapning.
Bemærk at egen læge ikke kan udstede recepter på clozapin.
Kardiale bivirkninger:
Kramper:
Dosis justeres primært efter klinisk effekt og bivirkninger, dog anbefales at måle s-clozapin tidligt i forløbet for at vejlede om den fremadrettede dosering. Respons optræder ved alle koncentrationer og serum bestemmelse kan derfor primært anvendes i tilfælde af manglende respons eller ved interaktioner. For at definere manglende respons kræves s-clozapin mere end ca.1500 nmol/L i minimum 3-6 måneder.
Den øvre grænse er ikke fastlagt ud fra et sikkerhedsmæssigt eller effektmæssigt hensyn.
Det kan derfor hos nogle patienter være nødvendigt at overskride den øvre grænse i det vejledende terapeutiske interval, uden at dette indebærer nogen ekstra sikkerhedsrisiko. Det er således ikke anbefalet udelukkende på baggrund af en forhøjet plasma-clozapin at reducere dosis eller ophøre med behandlingen. En forhøjet plasma-clozapin bør dog altid afstedkomme opmærksomhed på, om den aktuelle dosering er korrekt og nødvendig.
Risikoen for agranulocytose er 0,7% og risikoen for neutropeni er 3%. Det er umuligt at forudsige, hvornår en neutropeni vil udvikle sig til agranulocytose. Som en tommelfingerregel gælder, at risikoen for agranulocytose er størst i starten af behandlingen (de første 6 måneder), mens neutropeni kan opstå på hvilket som helst tidspunkt.
Voksne. Der tages leukocyt- og differentialtælling, specielt mht. neutrofilocyttal, samt trombocyttal inden behandlingen påbegyndes og derefter ugentligt de første 18 uger, herefter månedligt så længe behandlingen varer. Under optrapning i øvrigt tages der også ugentlige prøver. Monitoreringen skal fortsætte i 4 uger efter ophør af behandlingen.
Grundet risikoen for agranulocytose må behandlingen kun opstartes hos patienter, som har
Hæmatologisk kontrol foretages ved feber (dvs. temperatur over 38˚C målt rektalt) eller andre symptomer på infektioner, specielt halsinfektioner. Patienten skal informeres om at henvende sig til læge, hvis sådanne symptomer opstår. Når knoglemarvshæmning er afkræftet ved akutte blodprøver, kan clozapinbehandlingen fortsætte uændret. Vedvarende feber uden kendt årsag skal afhængig af det kliniske billede i øvrigt udredes yderligere efter behov. Vær opmærksom på, at plasma-koncentrationen kan være markant forøget under infektion og i tilfælde hvor almen tilstanden er påvirket eller patienten fremstår sedereret bør dosis halveres i nogle dage.
Ved infektion/influenzalignende symptomer som optræder inden for de første 4 måneder af behandlingen, skal myokarditis udelukkes ved hjælp af EKG, overvej måling af p-troponin efter dialog med kardiolog.
Øjeblikkelig og livslang seponering af clozapin er påkrævet, hvis
Patienter, som tidligere har fået afbrudt deres clozapin-behandling pga. for lave leukocyt- eller neutrofilocyttal, må ikke behandles med clozapin igen, og der bør indføres et CAVE i patientens journal for at sikre dette.
Det anbefales at bekræfte de hæmatologiske resultater ved at lave blodtælling to dage i træk – behandlingen med clozapin bør dog afbrydes allerede efter den første blodtælling.
Hvis
skal der foretages blodlegemetælling mindst 2 gange om ugen indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal stabiliserer sig hhv. i intervallet 3,0- 3,5x109/L og 1,5-2,0x109/L eller højere.
Patienter, som har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger og har været uden behandling gennem 3-28 dage, bør ved genoptagelse af behandlingen monitoreres hæmatologisk ugentligt i yderligere 6 uger. Hvis der ikke observeres abnorme hæmatologiske værdier, kan monitorering med højst 4 ugers interval genoptages. Har behandlingen været afbrudt i mere end 28 dage skal der foretages ugentlig blodprøvekontrol i 18 uger.
Pga. mulige kardiale bivirkninger skal clozapin-behandlede patienter have taget ugentligt EKG så længe dosisøgning pågår, mindst de første 4 uger, og herefter 2 gange årligt, samt i forbindelse med dosisøgning.
I øvrigt skal der foretages kliniske og parakliniske undersøgelser og monitoreres som beskrevet i vejledningen Psykotiske tilstande hos voksne, børn og unge - medicinsk behandling (RADS).
I nedenstående tabeller er resumeret typiske bivirkninger/problemstillinger under behandling med clozapin samt anbefalinger for håndtering, herunder hvornår det er nødvendigt at seponere behandlingen:
Tabel 1. Kardiale bivirkninger
###TABEL_1###
Tabel 2. Hæmatologiske bivirkninger
###TABEL_2###
Tabel 3. Andre bivirkninger
###TABEL_3###
Kontakt Enhed for kompliceret Skizofreni, Psykiatrisk Center Glostrup, telefon: ###TELEFON###
Patienter som skal forsøge clozapin efter alvorlige bivirkninger bør også ske i samråd med ovenstående enhed.
Psykiatridirektion, center- og afsnitsledelser er ansvarlige for formidling og implementering af vejledningen. Det er lægens ansvar at lægge en plan for clozapinbehandlingen. Behandlingsplanen omfatter også plan for monitoreringen.
Psykotiske tilstande hos voksne, børn og unge - medicinsk behandling
Produktresuméet for clozapin http://produktresume.dk/AppBuilder/search
Nielsen J et al. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? J Clin Psych 2013;74(6):603-13.
RADS behandlingsvejledning: https://rads.dk/media/2132/beh-jan-2016-psykotiske-tilstande-hos-voksne.pdf
Remington G et al. Clozapin and therapeutic drug monitoring: Is there sufficient evidence for an upper threshold? Psychopharmacology 2013;225(3):505-18.
Taylor D, Paton C, Kapur S (eds). The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 11th Edition.
National Klinisk Retningslinje for behandling af patienter med skizofreni og komplekse behandlingsforløb – vedvarende symptomer, misbrug eller mangelfuld behandlingstilknytning. Udgivet af Sundhedsstyrelsen 2015, kan downloades fra https://sundhedsstyrelsen.dk/da/udgivelser/2015/nkr-skizofreni