Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med check-point hæmmere (anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti-PD-L1)

At understøtte ensartet vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til behandling med pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab og ipilimumab.

Kliniske medarbejdere på onkologiske afdelinger i Region Hovedstaden og Region Sjælland.

Ingen.

Vejledningen er udarbejdet af de onkologiske medlemmer i Dansk Melanomgruppe, som er ansvarlige for løbende opdateringer.

Bivirkninger relateret til behandling med immun checkpoint-hæmmere

Antistoffer rettet mod CTLA4, PD-1 eller PD-L1 udøver primært deres virkning via aktiverede T-celler i immunsystemet. Antistofferne blokerer nogle af de naturlige bremser på T-cellerne. Derved muliggøres en længerevarende immunologisk reaktion rettet mod patientens tumorceller.

Grundet disse virkningsmekanismer kan der opstå immunrelaterede bivirkninger (irAE), som for de flestes vedkommende er milde, men som kan udvikle sig til at være alvorlige og behandlingskrævende og i sjældne tilfælde livstruende. Alle patienter instrueres i at henvende sig, selv med relativt milde symptomer, med henblik på en vurdering af, om disse skal undersøges nærmere og behandles. Det er vigtigt, at der reageres tidligt og adækvat på disse immunrelaterede bivirkninger, da det øger chancen for effektiv håndtering.

I denne manual præsenteres bivirkninger og vejledning til diagnostik, behandling og opfølgning på bivirkninger i de forskellige organområder. De fleste af anbefalingerne er empiriske, da der kun foreligger sparsom videnskabelig evidens for håndteringen af disse toksiciteter.

Grad 3-4-bivirkninger til CTLA4 antistoffer ses hos ca. 22 % af de behandlede, og for PD-1/PD-L1-antistofferne er det ca. 12 %. Det er de samme typer autoimmune bivirkninger, man ser for de to stofgrupper, men det er ofte ikke de samme bivirkninger, der er fremherskende ved de to behandlingstyper.
Ved kombination af anti-CTLA4 og anti-PD1 øges risikoen for grad 3-4 bivirkninger til ca. 55 %. Ved anvendelse af anti-CTLA4 umiddelbart efter ophør med anti-PD1 er der beskrevet øget risiko for bivirkninger på niveau med risikoen ved kombinationsbehandling.

Endelig er det vigtigt at vide, at den enkelte patient godt kan få immunrelaterede bivirkninger fra flere organsystemer på én gang. Det ses især hyppigt hos ptt, der får kombinationsimmunterapi. Desuden er det vigtigt at bemærke, at bivirkningerne også kan opstå sent i behandlingsforløbet og op til flere måneder efter endt behandling.

Alle bivirkninger er graderet i henhold til CTCAE version 5.0.

Uddybende litteratur vedr. håndtering af immunrelaterede bivirkninger se afsnittet Referencer sidst i vejledningen.

Tilbage til top

Basisblodprøver, før start og før hver behandling.

• Hæmoglobin, leukocytter, leukocyttype, trombocytter
• CRP
• kreatinin, kalium, natrium, glukose
• albumin, basisk fosfatase, ALAT el ASAT, INR, bilirubin, LDH
• TSH, kortisol (bør tages inden kl. 10.30 om morgenen for at give relevante prøvesvar)
• Amylase
• Troponin (TnT el TnI) (standard ved kombinationsimmunterapi)
• Kreatinkinase, MB (standard ved kombinationsimmunterapi)

Ved mistanke om endokrin toksicitet suppleres med

• Corticotropin (ACTH), frit T4, T3
• FSH, LH (kvinder)
• Testosteron (mænd), evt. rutinemæssigt

Ved mistanke om hepatitis suppleres med

• Hepatitis A virus (HAV) antistof (total, IgM)
• Hepatitis B virus (HBV) c-antistof (total & IgM)
• Hepatitis B virus (HBV) s-antigen (HBsAg)
• Hepatitis B virus (HBV) s-antistof (immuntest)
• Hepatitis C virus (HCV) antistof (IgG) (screening)
• Hepatitis E virus (HEV) antistof (IgG, IgM)
• Epstein-Barr virus (EBV) antistof (EBNA, IgG, IgM)
• Cytomegalovirus (CMV) antistof (total, IgM)

Ved colitis skal der, som forberedelse til behandling med infliximab, foreligge

• Hepatitis A virus (HAV) antistof (total, IgM)
• Hepatitis B virus (HBV) s-antigen (HBsAg)
• Hepatitis C virus (HCV) antistof (IgG) (screening)
• Quantiferon-TB gold

Ved mistanke om kardiotoksicitet suppleres med

• Troponin (TnT el TnI)
• Kreatinkinase, MB

Ved mistanke om myositis suppleres med

• Kreatinkinase
• Myoglobin

Patient kort - immunterapi

Information – immunterapi - Praktiserende læge

Tilbage til top

Baggrund

Primær adrenal insufficiens (PAI), ir-adrenalitis er en sjælden bivirkning til immunterapi med checkpoint hæmmere. PAI er rapporteret både ved anti-PD1, anti-CTLA4 samt ved kombinationsimmunterapi. Incidensen er ca. 1 % ved monoterapi og lidt højere ved kombinationsimmunterapi. Patogenesen er ukendt.

Det er vigtigt at skelne PAI fra SAI (sekundær adrenal insufficiens), eftersom patienter med PAI, udover behandling med glucokortikoid, har brug for mineralokortikoid. Ved SAI er det hovedsagelig den del af binyren som stimuleres af kortikotropin, der påvirkes. Derfor vil der fortsat være mineralokortikoid produktion. Ved PAI bliver alle zoner i binyren påvirket, hvorfor man udover glukokortikosteroid (kortisol) får brug for mineralokortikoid (aldosteron). Nedsat aldosteron fører til lavt natrium, højt kalium, dehydratio samt høj s-renin. Nedsat kortisol vil føre til øget udskillelse af kortikotropin.

Klinisk forløb

Symptomerne på adrenal insufficiens er uspecifikke: træthed, postural svimmelhed, ortostatisk hypotension, nedsat appetit, vægttab, abdominal ubehag. Ved adrenal krise: svær svækkelse, besvimelse, kvalme, opkastning, mavesmerter, konfusion, ændret mental status, delirium, shock og død. En adrenal krise hos en patient med PAI kan udløses af øget kortisol behov – f.eks. infektion.

Biokemi

• Lav kortisol og høj kortikotropin
• Lav aldosteron og højt renin

Ved adrenal krise kan der ses hyponatriæmi og hyperkaliæmi. Sjældnere hyperkalcæmi og hypoglycæmi

Differentialdiagnoser

• Sekundær adrenal insufficiens (hypofysitis, langvarig steroidbehandling)
• Binyremetastaser eller binyre-hæmoragi
• Svær infektion
• Medicinsk påvirkning

Udredningsprogram

• Na, K, ion-Ca, glukose
• Kortisol og kortikotropin

Supplerende undersøgelser

• Aldosteron
• Renin
• Der er ikke indikation for rutinemæssig billediagnostik

Behandling og follow-up

Det er vigtigt at tage relevante blodprøver før opstart af behandling med binyrebarkhormon. Behandling med binyrebarkhormon skal indledes hurtigst muligt efter mistanken er rejst:

• Hydrocortison 100 mg iv. som engangsordination og herefter akut kontakt til endokrinologisk vagthavende mhp. videre behandling.
• Skriftelig henvisning til endokrinolog mhp. videre dosering af hydrocortison, evt. mineralokortikoid samt udredning og opfølgning.

Man må opfatte tilstanden som irreversibel. Behandling med checkpoint-hæmmere kan derfor genoptages efter individuel vurdering. Endelig vurdering af reversibilitet sker ved endokrinologerne, hvor der laves synacthen test.

Tilbage til top

Baggrund

Artrit er den hyppigst rapporterede reumatologiske bivirkning udløst af immunterapi. Kan forekomme som opblussen af kendt sygdom eller aktivering af ikke tidligere erkendt sygdom. Opmærksomhed på at skelne mellem ledsmerter (artralgi) og ledhævelse (artritis). Artralgi uden hævelse, ses ved mange sygdomme og behandles med smertestillende (paracetamol og/eller NSAID). Artrit er karakteriseret ved ledsmerter med hævelse, og evt varme og rødme. Smerterne ved artrit er af inflammatorisk karakter (mest udtalt om morgenen) med stivhed af led efter inaktivitet og bedring ved aktivitet. Kan imitere symptombilledet fra flere forskellige reumatologiske lidelser, herunder reumatoid artrit, spondylartrit, oligo eller monoartrit. Valg af eventuel reumatologisk behandling afhænger af symptomatologien. Ved samtidig forekomst af feber skal septisk artrit udelukkes. Der kan i løbet af måneder udvikles varige skader med erosioner og afsmalning af ledflader med ledsagende fejlstillinger.

CTC gradering

Udredningsprogram

• Reumatologisk anamnese med disposition og tidligere reumatologisk sygdom.

Angiv plan for den videre onkologiske behandling med immunterapi.

• Biokemi: IgM rheumafaktor, anti-CCP, CRP.
• Ultralyd af led foretages som en del af den reumatologiske vurdering efter henvisning.

Behandling og follow-up

Tilbage til top 

Baggrund

Diarré/colitis forekommer relativt hyppigt under behandling med checkpoint-hæmmere, som en immunrelateret bivirkning. Hyppigheden afhænger af behandlingsregime, hvor særligt antistoffer, der targeterer CTLA-4 er associeret til immunterapi udløst diarré/colitis. Patienter i immunterapi, som udvikler diarré skal udredes. Fæces calprotectin anbefales hos denne patientgruppe(1, 2). Alvorlighedsgraden af bivirkningen vurderes ved modificeret CTCAE gradering (ESMO guidelines 2022)  (se nedenfor). I de fleste tilfælde er forløbet fredeligt og remitterer på almindelig symptomatisk behandling. Diarréerne kan dog udvikle sig til eller debutere som en livstruende tilstand med risiko for tarmdilatation og ultimativt perforation. Det er derfor vigtigt, at disse patienter vurderes så tidligt som muligt i forhold til debut af diarré, udredning og opstart af behandling. I forbindelse med kombinations-immunterapi kompliceres tilfældene yderligere af potentielle, samtidige toksiciteter fra andre organsystemer. Immunterapi kan være givet sammen med anden antineoplastisk behandling, kemoterapi eller targeteret behandling, hvilket også kan komplicere det kliniske billede.

Immunterapiinduceret diarré er oftest udløst af inflammation i tyktarmen, men differentialdiagnostisk skal man overvej inflammation i tyndtarmen (forandringer, der kan være cøliaki-lignende) eller eksokrin pancreas dysfunktion. Det er vigtigt at notere sig at den endoskopiske undersøgelse kan være normal ved immunterapiudløst diarré/colitis og normal endoskopi skal ikke udelukke antiinflammatorisk behandling. CT scanning af abdomen kan ikke erstatte endoskopi som led i udredning af diarré og bør forbeholdes patienter, hvor toksisk megacolon/perforation skal udelukkes. Patienter, som ikke responderer på steroid behandling skal vurderes mhp. biologisk antiinflammatorisk behandling, hvor infliximab er mest anerkendt(3). Infliximab dosis er 5 mg/kg. Dobbeltdosis (10 mg/kg) kan anvendes på særlig indikation efter vurdering ved lokal gastroenterolog (4-7).

Modificeret CTC gradering

Udredningsprogram

Udred for anden ætiologi, særligt infektion, som årsag til diarré, og behandl relevant.

• Vurdering af almentilstand og klinisk abdominal undersøgelse
• Blodprøver: hæmatologi m. differentialtælling, CRP, væske- og levertal. Fæcesdyrkninger (gerne fæces PCR) for tarmpatogene bakterier inkl. Clostridioides difficile
• Fæces calprotectin
• Recto-sigmoideoskopi anbefales ved grad >=2 hvor behandling med infliximab overvejes. Undersøgelsen udføres efter vurdering fra gastroenterolog.
• Alle klinisk, abdominalt påvirkede patienter skal vurderes mhp. CT-oversigt over abdomen for at udelukke toksisk megacolon/perforation.

Behandling

Supplerende undersøgelser

Som forberedelse til mulig behandling med infliximab tages:

• Kronisk hepatitis serologi (HAV, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV)
• Udredning for tuberkulose – QuantiFERON-TB gold
• PCR for CMV kan indgå i udredning i svært behandlelige tilfælde men ikke som rutine.
• Hvis der foreligger nylig CT af thorax er det ikke nødvendigt at foretage fornyet rtg. af thorax forud for behandling med infliximab.

Follow Up

• Effekt og bivirkninger af infliximab vurderes
• Dosering af prednisolon i aftrapningsfasen aftales
• Ved persisterende diarré samt forværring under udtrapning skal anden årsag udelukkes. Såfremt forværring skyldes immunterapiudløst diarré/colitis skal pt. vurderes af gastroenterolog mhp. anden biologisk behandling.

Quick Guide

Referencer

Tilbage til top

Quick Guide

*Slå op på https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/

Hyppige anvendte præparater med hepatotoksisk potentiale: Statiner, allopurinol, bioclavid, fluconazol, NSAID, og sulfametoxazol/trimetoprim

Baggrund

Immunterapi induceret hepatitis er en hyppig bivirkning til behandling med checkpoint-inhibitorer.

Primært monitoreres ALAT, og til dels ASAT. Basisk fosfatase og bilirubin kan være forhøjede ved hepatitis med kolestatisk mønster, men basisk fosfatase bør ikke stå alene. Stigning i INR ses ikke så ofte, og kan være et udtryk for decideret metabolisk leversvigt uanset ALAT forhøjelse medmindre dette skyldes K-vitamin mangel. Monitorering af INR er derfor også vigtig. Husk at patienten kan have flere behandlingskrævende bivirkninger samtidig.

CTC gradering

Udredningsprogram

Patienter med mavesmerter, svær kvalme eller opkastninger, ikterus, blødningstendens, mørkfarvet urin eller generel utilpashed skal have taget levertal akut. Typisk opdages hepatitis dog tilfældigt ifbm. blodprøvetagning.

Medicingennemgang: Gennemgå om patienten får levertoksiske præparater.

Blodprøver: ALAT, ASAT, bilirubin, basisk fosfatase, INR, APTT, LDH, albumin, kreatininkinase, myoglobin og CRP.

Screeningsblodprøver: Epstein-Barr virus (EBV) antistof (EBNA, IgG, IgM), Cytomegalovirus (CMV) antistof (total, IgM), Hepatitis A virus (HAV) antistof (total, IgM), Hepatitis B virus (HBV) c-antistof (total, IgM), Hepatitis B virus (HBV) s-antigen (HBsAg), Hepatitis B virus (HBV) s-antistof (immuntest), Hepatitis C virus (HCV) antistof (IgG) (screening), Hepatitis E virus (HEV) antistof (IgM, IgG), anti-nukleære antistoffer (ANA), glatmuskel antistof (SMA), anti-mitokondrie antistof (AMA) og immunoglobuliner (IgA, IgM og IgG).

Billeddiagnostik: CT skanning med kontrast eller ultralyd med doppler af lever og galdeveje ved moderat påvirket nyrefunktion skal gennemføres ved ≥ grad 3 hepatitis. Billeddiagnostiske undersøgelser bør overvejes ved grad 2 hepatitis. Ved forhøjet bilirubin bør der laves supplerende ultralyd for at udelukke galdestase.

Supplerende undersøgelser

Ved forværring af hepatitis eller manglende bedring under binyrebarkhormon behandling bør gastroenterolog kontaktes tidligt i forløbet mhp. behandlingsstrategi, medicingennemgang, leverbiopsi samt ifald der forekommer forhøjet bilirubin uden samtidig galdestase. Ved ≥ grad 2 hepatitis og manglende effekt af behandling med højdosis binyrebarkhormon indenfor 2-3 dage skal der konfereres med gastroenterolog mhp. yderligere udredning og behandling, herunder om leverbiopsi bør udføres.

Behandling

• Grad 1: Fortsæt checkpoint-hæmmere
• Grad 2: Pausér checkpoint-hæmmere. Blodprøver for at udelukke anden ætiologi og andre immunudløste bivirkninger. Overvej billeddiagnostik. Konferer med speciallæge mhp indikation for at genoptage immunterapi.
• Grad 3-4: Ophør med checkpoint-hæmmere. Højdosis steroid iv., start methylprednisolon 2 mg/kg. Stop unødig hepatotoksisk medicin (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/). Monitorér blodprøver dagligt. Billeddiagnostik med CT med kontrast alternativt UL af lever-galdeveje med doppler. Tilsyn ved gastroenterolog mhp. leverbiopsi samt opstart af ursodeoxycholsyre 10-12 mg/kg ved kolestatisk leverpåvirkning.

Follow up

• Grad 1: Monitorering af blodprøver hver 2. uge (evt ugentligt). Hvis ikke der er forværring til grad 2 i løbet af 4 uger, kan blodprøver derefter kontrolleres hver 4. uge til der er stabile tal.
• Grad 2: Overvej moderate doser steroid (prednisolon 25-50 mg dgl.) ved manglende bedring trods pause. Prednisolon udtrapning over 3-4 uger. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge indtil grad 1. Fortsat checkpoint-hæmmer behandling vurderes ved speciallæge.
• Grad 3-4: Ved effekt efter 3 døgns behandling med højdosis steroid (methylprednisolon 2 mg/kg) påbegyndes udtrapning med peroral prednisolon, se forslag til nedtrapningsplan nedenfor. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge. Hvis symptomer eller gradering persisterer > 2 dage, forværres eller recidiverer under udtrapning, konferes med gastroenterolog mhp. cycophenolatmofetil  1g x 2 dgl. eller anden 2. linje immundæmpende behandling. Højdosis prednisolon fortsættes indtil begyndende effekt. Hvis ALAT/ASAT ikke forbedres til grad ≤1 indenfor 10-14 dage efter opstart af steroid eller der forekommer tilbagefald under nedtrapning, da kontakt gastroenterolog .mhp. opstart af mycophenolatmofetil.

Udtrapning af steroid: se skema under ”Steroidbehandling af immunrelaterede bivirkninger”

Referencer

Baggrund

Hudtoksicitet er den hyppigste immunterapi inducerede bivirkning. Der kan udvikles inflammatoriske hudreaktioner, der har karakter af erytem, eksem eller eksantem med generaliseret kløe og nældefeber. Endvidere er det kendt, at præeksisterende hudlidelser på autoimmun basis, specielt psoriasis eller rosacea, kan forværres under immunterapien. Graderingen af hudbivirkninger afhænger af typen af bivirkning og refererer til den gængse CTCAE version 5. Den mest almindelige hudbivirkning er det maculo-papulære udslæt og her refereres til % af afficeret hud. Grad 2 til 3 skiller ved 30 % af hudoverfladen.

CTC gradering – Rash (maculo-papulært udslæt)

Udredningsprogram

Pt. skal klinisk vurderes med inspektion af hele kroppen og gerne med fotodokumentation af udslættet og udbredningen mhp. at kunne følge en udvikling. Ved svære gener, grad 3 udslæt, manglende effekt af initiel behandling eller tvivl om diagnosen skal anmodes om dermatologisk vurdering mhp. supplerende behandlingstiltag og hudbiopsi.

Behandling

Behandlingen af hudtoksicitet er primært symptomatisk behandling ved grad 1-2 bivirkninger. Ved grad 3 bivirkninger suppleres som oftest den symptomatiske behandling med p.o. steroid. Vær opmærksom på at hudtoksicitet i meget sjældne tilfælde kan udvikle sig til en livstruende situation, hvor pt skal indlægges til i.v. steroid.

Essentielle fedtsyrer til lindring af hudgener

Der er observeret god symptomatisk effekt på hudtørhed og hudkløe af planteoliebaserede kosttilskud med de essentielle fedtsyrer omega-3, omega-6 og omega-9. Følgende produkter er hidtil blevet brugt af patienter: ”Perfect Balance” eller ”Livets Olie”. De omtalte kosttilskud kan købes i helsekostbutikker, og andre fabrikater kan formentlig også anvendes. Kosttilskuddet kan fås såvel i flydende form som i kapsler.

Patienterne kan påbegynde brugen af olien enten inden, ved kombinationsbehandling, eller senere, hvis der opstår symptomer under behandlingen.

Daglig anbefalet dosis er 2 spiseskefulde om morgenen med mulighed for dosis øgning op til 3 x dgl. Olien kan supplerende smøres direkte på de mest irriterede hudområder, ligeledes 2-3 gange dagligt.

Fede cremer

Symptomatisk behandling bør altid suppleres med fede cremer der påsmøres kroppen.

Antihistaminer Ved kløe kan nedenstående anvendes:

Tablet Tavegyl (clemastin) 1 mg x 2 eller Zyrtec (cetirizin) 10 mg dgl. Ved manglende effekt af dette kan skiftes til Tablet Telfast 180 mg x 1-2 dgl.

Lokalbehandling med glukokortikoid-holdige cremer

Ved svær kløe eller sårdannelse kan glukokortikoid-cremer anvendes på udvalgte steder på kroppen. Styrken af steroid afhænger af sværhedsgraden af udslættet.

Follow-up

Tilbage til top 

Baggrund

Det er vigtigt at erkende den behandlingsinducerede hypofysitis, hvor tidlig iværksat steroidbehandling er livsvigtig. Patienter følges med spot-kortisol som supplement til den kliniske vurdering. Det er vigtigt at huske, at dette hormon har en udpræget døgnvariation, og det kun er for lave værdier, der skal reageres på. Grundet komorbiditet og andre bivirkninger relateret til den onkologiske behandling, er det lige så ofte patientens symptomer som en tilfældig biokemisk screening, der leder til diagnosen hypofysitis. Det er vigtigt at være opmærksom på, at ikke alle hormonakserne behøver at være ramt samtidig. Man kan f.eks godt se en ren påvirkning af thyroideaaksen uden samtidig påvirkning af binyreaksen.

Symptomer

• Kraftig hovedpine lokaliseret bag øjnene
• Træthed (TSH/ACTH-mangel)
• Tegn til akut binyrebarkinsufficiens (mavesmerter, opkast, diarré, feber, hypotension, hyponatriæmi, hyperkaliæmi og evt. hypoglykæmi)
• Impotens og nedsat libido
• Muskelsvækkelse (FSH, LH, testosteron)
• Meget sjældent ses chiasma-tryk, øjenmuskellammelser eller diabetes insipidus.

Udredningsprogram

I den primære udredning af endokrinopatier tages følgende blodprøver inden eventuel opstart af steroid:

• LH, FSH, ACTH (kortikotropin) og TSH
• T3, T4
• Kortisol
• Testosteron (hos mænd)

MR-scanning af hypofysen er kun relevant i uklare tilfælde eller differentialdiagnostisk, da diagnosen sædvanligvis stilles på klinikken i kombination med blodprøverne.

Supplerende undersøgelser

Aftales med endokrinologisk vagthavende. Diagnosen akut binyrebarkinsufficiens kan principielt kun stilles ved en Synachten®-test. Tolkning er en specialistopgave, da testen kan være normal ved akut ACTH-udfald. Plasma spot-kortisol er sjældent diagnostisk; dog vil en værdi på hhv. under 138 nmol/l eller over 500 nmol/l tyde på henholdsvis binyrebarkinsufficiens eller normal binyrebarkfunktion

Behandling

I den akutte situation med svære symptomer gives (efter blodprøvetagning) hydrocortison 100 mg iv. eller methylprednisolon 80 mg iv. Hos patienter med diagnosticeret hypofysit med lettere symptomer startes relevant substitutionsbehandling efter aftale med endokrinolog, afhængig af hvilken hormonakse, der er påvirket.

Follow-up

ACTH-mangel er oftest permanent. FSH og LH genvindes ofte (57 %), mens det for TSH er mere varierende hvor ofte den er reversibel (37-50 %). Patienter med hypofysit bør følges i endokrinologisk ambulatorium på højt specialiserede enheder. Såfremt der er iværksat relevant substitutionsbehandling, kan man godt overveje at fortsætte eller genoptage behandling med checkpoint hæmmere.

Tilbage til top

Baggrund

Infusionsreaktioner i forbindelse med behandling med checkpoint hæmmere. Infusionsrelaterede reaktioner kan opstå i forbindelse med alle checkpoint hæmmere. Frekvensen af infusionsrelateret varierer mellem de enkelte checkpoint hæmmere. 2,7 % af patienter behandlet med Nivolumab oplever infusionsreaktion inden for 60 minutter. Det tilsvarende tal for Pembrolizumab er ca. 0,2 %.

CTC gradering

• Grad 1: Forbigående rødme, let urticaria, temp under/lig med 38, let tachycardi
• Grad 2: Betydeligt udslæt, urticaria, temp over 38, abdominal- eller lændesmerter, Hypotension m systolisk BT over/lig med 80 mm Hg
• Grad 3-4: Anafylaksi, hypotension m systolisk BT under 80 mm HG, bronkospasmer, angioødem, urticaria generaliseret

Udredningsprogram

• Objektiv undersøgelse, inkl vitale værdier
• EKG v brystsmerter el takykardi

Behandling

Der er udviklet afdelingsspecifikke instrukser for håndtering af denne type toksicitet. Vigtigt at tjekke adgang til disse.

Tilbage til top

Baggrund

Orale lichenoide reaktioner ses hyppigst efter CPI der targetterer PD1/PD-L1. Der ses plaque-lignende, ulcererede erythematøse læsioner i mundslimhinden. Det er en sjælden bivirkning, alle grader ved anti-PD1/PD-L1 ca. 3 % med under 1 % svære bivirkninger.

CTC gradering

Udredningsprogram

Man kan overveje at bioptere ved usikkert klinisk billede. Her vil man finde lichenoide forandre i øvre lamina propria med CD4/CD8 positive T-celler.

Behandling og follow-up

Tilbage til top 

Baggrund

Denne bivirkning er i flere studier rapporteret med dødelig udgang. Den er rapporteret primært i forbindelse med adjuverende behandling eller i forbindelse med kombinations-immunterapi (anti-CTLA4 kombineret med anti-PD1). Det vurderes ud fra store toksicitetsdatabaser, at det er en toksicitet der opstår tidligt i behandlingsforløbet. Det er dog stadig en sjælden komplikation og forekommer i de anførte regimer kun hos ca 1% af patienterne. Symptomer på myocarditis er ikke særligt specifikke. Omfatter nytilkommen dyspnø, øget trætbarhed, tegn på væskeophobning (øget abdominalomfang eller hævede underekstremiteter bilateralt), hjertepalpitationer, besvimelse og/eller trykkende brystsmerter. Syndromet kan være kombineret med myositis og derfor kan muskelsmerter eller dobbeltsyn være en del af symptombilledet. Autopsi-undersøgelser har afsløret et histologisk billede, der minder om det, der ses efter afstødning efter hjertetransplantation. Der blev observeret forandringer i tværstribet og i kardiel muskulatur.

CTC gradering

Udredningsprogram

Alle patienter der skal modtage kombinationsimmunterapi bør have målt Troponin T/Troponin I ved baseline. Blodprøverne bør følges hver 3. uge i forbindelse med de første 3 mdrs behandling. Herefter undersøgelser hver 3. mdr. i forbindelse med evaluering af sygdomsstatus. EKG gentages på klinisk indikation.

Følgende patienter bør holde pause med behandling og henvises til kardiologisk vurdering:

• Troponin T/Troponin I mere end ULN og med stigning på mere end 25 % mellem 2 målinger
• Troponin T/Troponin I med stigning på mere end 100 % mellem 2 målinger
• Troponin T/Troponin I mere end 4 x ULN bør indlægges i kardiologisk regi til vurdering
• Patienter med hjertesymptomer (se under baggrund) bør kardiologisk vurderes.

Undersøgelser:

• Ekkokardiografi
• EKG
• Holtermonitorering/telemetri i mindst 48 timer

Ved patologisk EKG og/eller ekkokardiografi overvejes

• MR-scanning af cor
• Myokardiebiopsi
• CT af coronarkar eller KAG

Ved betydende arytmier overvejes ICD anlæggelse

Behandling

Follow-up

Genoptagelse af immunterapi kan ske under tæt kontrol hos patienter hvor behandlingen skønnes at give en betydelig prognostisk gevinst. Hos patienter i adjuverende behandling bør det efter individuel vurdering overvejes, om behandlingen skal genoptages. Prednisolon bør aftrappes over 4-6 uger.

Tilbage til top

Baggrund

• Myositis: Progredierende muskelsvækkelse, ofte involverende proksimal muskulatur. Typisk ingen smerter. Eleveret kreatinkinase. Der er risiko for samtidig myokardit, en toksicitet med mulige alvorlige konsekvenser.
• Ved mistanke om myasthenia gravis henvises til neurologisk regi.
• Ved samtidig udslæt; overvej dermatomyositis.

CTC gradering

• Grad 1: Let muskelsvækkelse.
• Grad 2: Moderat muskelsvækkelse. Begrænser ADL.
• Grad 3-4: Svær muskelsvækkelse og evt. kardielle klager. Begrænser ADL.

Udredningsprogram

• Reumatologisk anamnese med disposition og tidligere reumatologisk sygdom. Angiv plan for den videre onkologiske behandling med immunterapi.
• Biokemi: Kreatinkinase, myoglobin, ALAT/ASAT, LDH, troponiner, CRP
• EMG og muskelbiopsi foretages i reumatologisk regi.
• EKG og henvisning til kardiolog ved tegn til kardiel påvirkning.
• Behandling af myosit er en højt specialiseret funktion, som kun varetages på AUH, OUH og Rigshospitalet.
• Der er brugbart for diagnose at patienten ses af reumatolog før opstart af behandling til EMG og evt. muskelbiopsi.

Behandling og follow-up

Tilbage til top 

Baggrund

Incidensen af renal toksicitet uanset grad er ca. 2 %. Biopsi viser i de fleste tilfælde en tubulointerstitiel nefritis.

CTC gradering

Udredningsprogram

Billeddannelse af urinveje bør gennemføres for at udelukke andre årsager til forhøjet kreatinin. Hvis en autoimmun ætiologi overvejes, konsulteres nefrolog.

Behandling og follow-up

 Tilbage til top

Baggrund

Incidensen af neurologiske immun-relaterede bivirkninger (irAEs) er under 4 % ved behandling med anti-CTLA-4 antistoffer, 6 % ved anti-PD-1 antistoffer og 12 % ved kombinationsbehandling med check-point inhibitor (CPI). De fleste tilfælde er milde og uspecifikke, f.eks. hovedpine, og grad over/lig med 3 irAEs forekommer hos under 1 % af patienterne. Eksempler på neurologiske irAEs: autoimmun encefalitis, myastheni-lignende syndrom/myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrom, perifer neuropati, posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), aseptisk meningitis og transversel myelitis. Symptomer og tegn på centrale neurologiske irAEs kan være ændret mental status, hovedpine, kramper, fokale neurologiske udfald, og ved perifer nerveaffektion ses sensomotoriske symptomer sv.t. afficerede nerver. Symptomerne kan ofte være svære at adskille fra andre konkurrerende årsager hos en patient med kræft og tidligere behandling med kemoterapi og øvrig komorbiditet, ligesom der kan være overlap med muskuloskelettale irAEs og paraneoplasi udløste symptomer. En grundig anamnese er afgørende for den videre diagnostiske udredning.

CTC gradering

De enkelte neurologiske tilstande har deres egen CTC gradering, og der henvises til CTCAE v.5 for korrekt gradering.

Udredningsprogram

Udredningen er afhængig af den mistænkte neurologiske irAE, og ofte vil udredningen inkludere mange differentialdiagnoser. Ved mistanke om neurologisk irAE konfereres med neurolog.

Hold pause med CPI under udredning for neurologisk irAE. Ved neurologiske irAEs grad 1-2, med bedring til grad 1 eller fuldstændig normalisering, genoptages CPI kun efter nøje patientinddragelse med afvejning af risici og gevinster. Ved grad 3-4 frarådes genoptagelse af CPI.

Initial udredning ved mistanke om central neurologisk irAE:

• almindelig blodprøvescreening ved immunterapi (blodbillede, metabolisk status, organfunktioner og hormonakser, crp)
• specielle blodprøver: ANCA ved vaskulitis mistanke, paraneoplastisk panel
• MR-skanning af cerebrum
• lumbal punktur (celletælling, protein, glukose, Gram farvning, dyrkning, PCR for HSV og anden virus PCR afhængig af mistanke, cytologi/tumorceller, oligoklonale bånd, IgG index og 2 glas á 2 ml til køl. Ved mistanke om encefalitis suppleres med autoimmun encefalopati primær pakke
• EEG

Initial udredning ved mistanke om perifer neurologisk irAE:

• almindelig blodprøvescreening ved immunterapi (blodbillede, metabolisk status, organfunktioner inkl. myosit prøver og hormonakser)
• specielle blodprøver: Myasthenia gravis: AChR- og Titin-antistoffer; perifer neuropati: B12 og folat, paraneoplastiske antistoffer
• MR-skanning af hele neuroaksen (i visse tilfælde er cerebrum ikke relevant)
• lumbal punktur (celletælling, protein, glukose, oligoklonale bånd og 2 glas á 2 ml til køl
• ENG/EMG (bør drøftes med neurologisk vagthavende mhp. hvilken undersøgelse, der findes relevant)

Behandling

Behandlingen er afhængig af det sete neurologiske syndrom og af graden.

Udredning og behandling er en specialistopgave og bør foregå på neurologisk afdeling. Der anvendes ofte høje, op til gram, doser steroid, evt. tillæg af immunglobuliner (IVIG) og plasmaferese. Nedenfor er angivet startdosis af kortikosteroid i parentes.

Myasthenia gravis: Kortikosteroider (prednisolon 1-1.5 mg/kg/dag), pyridostigmin (Mestinon®), IVIG, plasmaferese

Guillain-Barré syndrom: IVIG, plasmaferese, adjuverende analgetika (neuropatiske smerter)

Perifer neuropati: Kortikosteroider (prednisolon 0,5-1 mg/kg/dag eller methylprednisolon 2-4 mg/kg/dag ved grad 3-4 symptomer), adjuverende analgetika (neuropatiske smerter)

Autonom neuropati: Kortikosteroider (prednisolon 0,5-1 mg/kg/dag eller methylprednisolon 1 g dagligt ved grad 3-4 symptomer)

Aseptisk meningitis: Kortikosteroider (prednisolon 0,5-1 mg/kg/dag eller methylprednisolon 1 mg/kg/dag ved grad 2-4 symptomer), antiviral og antibakteriel behandling indtil svar på cerebrospinalvæske

Encefalitis: Kortikosteroider (methylprednisolon 1-2 mg/kg/dag; ved manglende effekt eller grad 3-4 methylprednisolon 1 g/dag i 3-5 dage samt IVIG 2 g/kg/dag i 5 dage), antiviral og antibakteriel behandling indtil svar på cerebrospinalvæske, evt. IVIG, plasmaferese, rituximab

Transversel myelitis: Kortikosteroider (methylprednisolon 2 mg/kg/dag), IVIG, evt. plasmaferese

Follow-up

Tæt follow-up i samråd med neurolog.

Tilbage til top

Baggrund

De fleste okulære bivirkninger forekommer i milde toksicitetsgrader. Mange forskellige symptomer skal føre til mistanke om okulær toksicitet, og det anbefales, at alle patienter med nyopståede eller forværring af øjensymptomer vurderes oftalmologisk. Okulære bivirkninger ses ofte samtidig med toksicitet fra andre organsystemer. Patienten skal være opmærksom på følgende symptomer:

• Sløret syn
• Ændret farvesyn
• Øget lysfølsomhed
• Diplopi
• Synsfeltsudfald
• Scotomer
• Conjunctivitis
• Tørre øjne

Udredningsprogram

Trods milde grader af toksicitet bør man overveje tidlig henvisning til oftalmologisk vurdering.

Behandling

Uveitis/iritis/episcleritis:

• Grad 1: Fortsætter checkpoint-hæmmere, men oftalmologisk vurdering overvejes.
• Grad 2: Pauserer checkpoint-hæmmere mens patienten vurderes oftalmologisk.

Topikal behandling med steroid.

• Grad 3-4: Checkpoint-hæmmere stoppes med akut oftalmologisk vurdering. Behandles med systemisk steroid. I svære tilfælde overvejes behandling med Infliximab.

Follow-up

I de fleste tilfælde er der tale om milde grader af toksicitet, og derfor vil man ofte fortsætte behandling med CPI. Ved svære grader af okulær toksicitet bør behandling med checkpoint-hæmmere kun genoptages på tvingende indikation og evt. under dække af lokalbehandling.

Tilbage til top

Baggrund

Patienter med nyopståede pulmonale symptomer under behandling med checkpoint hæmmer bør udredes på mistanke om pneumonitis. Primært udelukkes infektiøse årsager til de nytilkomne symptomer. Pneumonitis er karakteriseret ved fokal eller diffus inflammation i lungeparenkymet, ledsaget af hoste –ofte tør, åndenød og hypoxi. Frekvens af pneumonitis varierer mellem sygdomsgrupper og er højest hos lungecancerpatienter (10-15 %). Der er en betydelig mortalitet hvorfor det er vigtigt at erkende og behandle tidligt i forløbet. Opstår hyppigere efter behandling med anti-PD(L)1 sammenlignet med anti-CTLA4. Kombination af disse to præparater øger risikoen markant.

Quick-guide

CTC gradering

• Grad 1: Asymptomatisk; kun billeddiagnostiske forandringer; ingen indikation for intervention
• Grad 2: Milde/moderate symptomer; indikation for medicinsk intervention; begrænser ADL-aktiviteter
• Grad 3: Svære symptomer; begrænser ADL-aktiviter;
• indikation for ilttilskud
• Grad 4: Livstruende, svært respiratorisk påvirket; indikation for akut intervention (f.eks. trakeostomi eller intubation)

Udredningsprogram

Der sendes ekspektorat til dyrkning, inkl. udredning for atypisk pneumoni. Hos patienter med klinisk mistanke om pneumonitis laves akut CT af thorax, evt. som HRCT. På henvisning anføres mistanken. Er der ikke en klar årsag til patientens hoste bør der straks iværksættes behandling med steroid. Patienter med fortsatte symptomer, som ikke retter sig på steroid og antibiotika, henvises til udredning på lungemedicinsk afdeling med bronkoskopi, BAL og evt. transbronkial biopsi.

Behandling og follow-up

Tilbage til top 

Baggrund

• Proksimal og bilateral muskelsvækkelse med smerter/muskelstivhed og nedsat kraft.
• Samtidig forekomst af arteritis temporalis og storkarsvaskulit kan forekomme (nyopstået lokaliseret hovedpine og ømhed over arteritis temporalis) med risiko for akut synstab eller tromboser.

CTC gradering

• Grad 1: Let muskelsvaghed og smerter og ingen tegn til arteritis temporalis (AT) eller storkarsvaskulit.
• Grad 2: Moderate – svære smerter/muskelsvaghed men ingen tegn til AT eller storkarsvaskulit. Begrænser ADL.
• Grad 3-4: Tegn til påvirket AT eller storkarsvaskulit. Begrænser ADL.

Udredningsprogram

• Reumatologisk anamnese med disposition og tidligere reumatologisk sygdom. Angiv plan for den videre onkologiske behandling med immunterapi.
• I reumatologisk regi foretages evt. ultralyd for at be- eller afkræfte vaskulit.
• Biokemi: IgM reumafaktor, anti-CCP, kreatinkinase (anvendes differentialdiagnostisk overfor myositis).

Supplerende undersøgelser

 Tilbage til top

Baggrund

• Oftest ses nedsat spytsekretion. Der kan samtidig være nedsat tåresekretion.
• Sjældent ses hævelse af spytkirtler.
• Ses typisk inden for de første 3 måneder af behandlingen.
• Sicca symptomer kan være sekundær til en anden bindevævssygdom og der kan spørges ind til Raynaud fænomer, slimhindesår, hårtab, hududslæt og artrit.

Udredningsprogram

Anti-SSA og SSB. Er ofte negative modsat Mb. Sjögren

Behandling

• Ved lette symptomer:
• Viskøse øjendråber ved tørre øjne.
• Ved mundtørhed; god mundhygiejne, drik vand, undgå sukkerholdige fødevarer. Stimuler spytsekretion ved anvendelse af sukkerfri tyggegummi eller bolsjer, gerne med citrussmag. Anvend kunstigt spyt, som kan købes på apoteket.
• Ved svære symptomer som påvirker fødeindtaget, overvej prednisolon 10-20 mg dgl. i 2-4 uger samt henvisning til reumatolog mhp. Schirmers test og spyttest.

Follow-up

• Pauser/seponer behandlingen ved uacceptable bivirkninger
• Sicca symptomer ved traditionel Sjøgren sygdom er irreversibel
• Det er fortsat uvist om sicca symptomer associeret til immunterapi kan bedres ved at pausere behandlingen.

Tilbage til top

• Thyroidea dysfunktion, immun-relateret (ir)-hypothyroidisme, ir-hyperthyroidisme og ir-thyroiditis er rapporteret hos 6-20 % af de ptt, der behandles med checkpoint hæmmere (CPI)
• Ses hyppigere efter anti-PD1 sammenlignet med anti-CTLA4
• Pre-eksisterende autoimmun sygdom i thyroidea (Graves’ sygdom og Hashimotos thyroiditis) øger risikoen for udvikling af ir-T.
• Frekvensen er sandsynligvis påvirket af den relativt tætte monitorering af thyroidea parametre i de store kliniske studier.
• Patogenesen er ukendt, men Tc-skintigrafier har sandsynliggjort, at der i flertallet af cases er tale om en destruktiv thyroiditis. Den normale thyroidea indeholder en stor pool af thyroideahormon (T4/T3). Ved en destruktiv thyroiditis ”frigøres” dette lager over kort tid. Dette forklarer det typiske biokemiske billede, med primært faldende TSH sekundært til et stigende T4/T3 niveau, efterfulgt af faldende TSH og faldende T4/T3, gående over i regulær hypothyroidisme med højt TSH og lave hormonværdier.

Differentialdiagnoser

• Hypofysært udløst thyroidea dysfunktion vil have lavt til normalt TSH og og lavt T4.
• ”Euthyroid Sick Syndrome” (ESS) opstår hos svært syge patienter og viser sig ved lavt TSH med samtidigt normale/lave T4/T3 niveauer.

Tidsforløb

Median tid til ir-hyperthyroidisme er i kliniske opgørelser 5.3 uger (0.6-19.6) og den efterfølgende ir-hypothyroidisme kommer ca. 5 uger senere. Tid til ir-hyperthyroidisme efter kombinationsimmunterapi er kortere (2 uger).

Klinisk forløb

Forløbet er hos nogle patienter reversibelt. Størstedelen af de ptt der reverterer har fået steroid behandling af andre årsager. Steroid reducerer med sin anti-inflammatoriske effekt destruktionen af gld thyroidea, hvorved sandsynligheden for et reversibelt forløb øges. Iyer et al konkluderer, at ”any steroid exposure… anytime during the course of thyroiditis was documented as positive”.

Blodprøver

• TSH (forud for hver behandling)

Supplerende prøver v mistanke om thyroiditis:

• Frit T4
• Frit T3
• Anti-TPO
• Thyroglobulin-ab
• TSH receptor antistof (Trab)

Behandling

• Lavt TSH med samtidige normale værdier af frit T4/T3 tyder på mild (subklinisk thyroditis) eller på ESS (se ovenfor). Skal ikke behandles. Ved ESS behandles grundsygdom/tilstand.
• Lavt TSH med samtidigt forhøjede værdier af frit T4/T3: På grund af den potentielle reversibilitet kan man overveje at påbegynde behandling med moderate doser steroid. 25 mg dgl. i 3 dage, herefter 10 mg dgl. i en uge, herefter 5 mg dgl. Ved manglende effekt efter 4 uger seponeres steroid.
• Ved symptomatisk hyperthyroidisme kan pt behandles med Propanolol, initialt 10 mg x 4 dgl. Kontakt til Endokrinologer anbefales.
• TSH, T4, T3 kontrolleres hver 3. uge. Indtil der er vedvarende normalt eller højt TSH (min to målinger med 3 ugers mellemrum). Vær opmærksom på, at der efterfølgende kan udvikles hypothyroidisme (højt TSH), som kan være reversibel, dvs. at TSH normaliseres.
• Såfremt TSH bliver højt og pt ikke har symptomer, kan der ses an med kontrol af TSH med 3-6 ugers interval. Udvikler pt. gener på lavt stofskifte, kan der startes beh. med T4-præparat. Behandlingsmålet er et TSH inden for normalområdet. Hvis der startes behandling med T4, bør der efter 3 mdr. foretages seponering mhp. om der er tale om en permanent tilstand.

Tilbage til top

Coronavirus sygdom (COVID-19) er en nyligt opdaget virus udløst luftvejssygdom, forårsaget af svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). 11. marts 2020 blev sygdommen erklæret for en pandemi. De fleste patienter udvikler kun milde eller moderate symptomer, men ca. 15 % udvikler pneumoni og ca. 5 % akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), septisk shock og multi-organ svigt.

De første kliniske rapporter kom fra Kina med 1.590 patienter fra 575 hospitaler. 18 patienter af disse havde en cancer diagnose, flest med lungecancer. Disse patienter havde en signifikant højere risiko for alvorlige forløb af deres COVID-19 infektion, specielt den subgruppe der havde gennemgået kirurgi eller kemoterapi for nylig. Der var ikke nogen patienter, der havde fået immunterapi i gruppen.[1] Er der risici forbundet med at give CPI under det aktuelle COVID-19 udbrud? Dette spørgsmål kan ikke klart besvares men der er følgende overvejelser:

1. Der er risiko for overlap i patogenese mellem den virusinducerede ARDS og den CPI-inducerede (anti PD1/anti-PD-L1) pulmonale toksicitet (pneumonitis). Selvom CPI udløst pneumonitis kun ses relativt sjældent (2,5-5 % ved enkeltstof og 7-10 % ved kombinationsimmunterapi) så er bivirkningen alvorlig med ca. 35 % dødsfald blandt disse patienter

Vurdering: patienter med mistanke eller diagnosticeret aktiv COVID-19 sygdom bør kun behandles med CPI på tvingende indikation. Patienter med kendt CPI-induceret pneumonitis skal være særligt opmærksomme på forholdsregler i forhold til smitterisiko

2. Et vigtigt element i udviklingen af ARDS er Cytokine Release Syndrome (CRS) – et fænomen der udløses af en hyperaktivering af immunsystemet. CRS kan udløses af immunterapi med CPI om end yderst sjældent.

Vurdering: denne risiko skal medinddrages i overvejelserne når indikation for immunterapi med CPI stilles.

3. Patienter der har udviklet CPI-inducerede bivirkninger som nødvendiggør anvendelse af kraftig immunsuppressiv behandling kan være i større risiko for udvikling af et alvorligt sygdomsforløb ved smitte med SARS-CoV-2.

Vurdering: patienter med behov for immunsuppressiv behandling på baggrund af immuninducerede bivirkninger skal være særligt opmærksomme på forholdsregler i forhold til smitterisiko.

Cancerpatienter der behandles med CPI vurderes ikke at have samme risiko for COVID-19 som cancerpatienter der er immunsupprimerede pga. cytotoxisk kemoterapi. Det er teoretisk muligt at den immunaktivering der induceres under CPI behandling kan være medvirkende til at en COVID-19 infektion får et mildere forløb, sammenlignet med patienter, der får kemoterapi for deres cancer.

De fleste immunrelaterede bivirkninger opstår inden for de første 6 måneder af behandlingsforløbet. Ekstra opmærksomhed på patienter der skal opstarte behandling under den igangværende pandemi bør derfor iagttages.

Tilbage til top

Generelt

Det anbefales generelt ved ikke-hudrelaterede bivirkninger, at man overvejer at påbegynde en behandling med en middeldosis af prednisolon allerede ved grad 2-bivirkninger, f.eks. 25-50 mg prednisolon og nedtrappe over 3-4 uger, når symptomerne er svundet.

Er bivirkningerne kraftigere, startes typisk med 50-100 mg prednisolon. Ved mistanke om mangelfuld absorption af tbl fra mave-tarmkanalen, f.eks. ved svær colitis eller ved akut behov for højdosis steroid gives Methylprednisolon intravenøst, 1-2 mg/kg. Når symptomerne er reduceret til grad 0-1, kan prednisolon nedtrappes langsomt over 4-6 uger under løbende klinisk/blodprøve kontrol. Nedtrapning påbegyndes dog tidligst 1 uge efter symptombedring.

Behandlingen med checkpoint hæmmere kan genoptages, hvis udløsende bivirkning har været maks. grad 1-2, og prednisolon er nedtrappet til 0-10 mg. Vær opmærksom på, at patienten kun sjældent behandles med checkpoint-hæmmere, før prednisolon er trappet ned til under 10 mg.

Substitutionsbehandling med hydrokortison forhindrer ikke, at behandling med immunterapi fortsættes.

Ved steroidbehandling ud over 7 dage bør der gives tilskud af kalk og D-vitamin. Tabletten skal indeholde 400 mg kalk og 5-10 mikrogr. D-vitamin. To eksempler er Unikalk Plus eller Unikalk Silver. Doseres 1 tbl x 3 dgl.

Bivirkninger

De vigtigste bivirkninger ved systemisk anvendelse af glukokortikoider til immunsuppressiv terapi falder i 4 grupper:

1. Hæmning af hypothalamus-hypofyse-binyrebarkfunktionen

Behandling med glukokortikoider hæmmer hypothalamus-, hypofyse- og binyrebarkfunktionen, således at binyrebarkens egenproduktion af kortisol nedsættes, evt. ophæves.  Glukokortikoidernes hæmmende virkning på hypofyse-binyrebarkfunktionen nødvendiggør nøje observation af patienten i stresssituationer, og der skal eventuelt gives substitutionsterapi med hydrocortison som anført ovenfor.

Hæmningen af binyrebarkfunktionen er relateret til behandlingens varighed og dosisstørrelsen, men der er stor individuel variation. En nedsat funktion kan ses allerede efter 2 ugers behandling. Ca. 50 % af patienterne, der er i glukokortikoidbehandling, udviser en helt normal stigning i plasma-kortisol i forbindelse med stress, f.eks. større kirurgiske indgreb. Kun omkring 5 % reagerer ikke, og de resterende ca. 50 % udviser et subnormalt respons.

2. Iatrogen hyperkortisolæmi

De vigtigste symptomer og kliniske fund ved iatrogen hyperkorticisme omfatter osteoporose, aseptisk knoglenekrose, cushingoid fedtfordeling, atrofi af huden, striae cutis, purpura, psykiske symptomer i form af søvnløshed, rastløshed, undertiden eufori og hos disponerede patienter regulære psykoser, sløring og aktivering af mikrobielle infektioner (især tuberkulose), forværring af diabetes mellitus og hypertension, hypokaliæmi, væksthæmning hos børn, myopati, posterior subkapsulær katarakt, glaukom og efter ophør med glukokortikoidbehandlingen eventuelt sekundær binyrebarkinsufficiens.

3. Steroid pseudoreumatisme

Ovenstående består af diffuse muskel- og ledsmerter, som ikke påvirkes af nonsteroide antireumatika, endvidere psykisk instabilitet, træthed og mathed. Symptomerne ses også hos patienter, som ikke har reumatisk sygdom. Symptomkomplekset optræder dels ved en permanent og ret høj dosering af glukokortikoider og dels i forbindelse med aftrapning af glukokortikoid behandling. Symptomerne nødvendiggør en meget langsom aftrapning af behandlingen.

4. Hepatotoksicitet

Det er vigtigt at holde sig for øje, at længerevarende højdosis steroid behandling i sig selv kan inducere en levertoksicitet.

5. Oral opløsning af Dexametason

Dexametason, oral opløsning, 2 mg/ml, med kirsebærsmag, 125 ml. Forslag til dosering 5 ml (10 mg) x 3 dgl. til effekt med udtrapning efterfølgende. Den orale opløsning bestilles som magistrel medicin via Glostrup Apotek. Kan bestilles på telefon ###TELEFON### mellem kl. 10 og 16. Det fremstilles først ved bestilling og der er 6 dages leveringstid. Ved behov for hurtig levering kan man kontakte Glostrup Apoteks magistrelle afdelingen på samme nummer og høre om mulig hurtigere levering.

6. Nedtrapningsplan for steroidbehandling – et forslag

En vejledning til steroidnedtrapning ses i nedenstående tabel. Skift til tablet prednisolon starter på det pågældende trin, som er svarende til iv methylprednisolon 1 mg/kg. Der anbefales som udgangspunkt nedtrapning af steroid over 4-6 uger. Husk blodsukkermålinger, osteoporose profylakse (typisk kalk og D-vitamin) og pantoprazol.

Eksempel: En patient (80 kg) med grad 3 ir-hepatitis behandles med 2 mg/kg methylprednisolon i 3 døgn med behandlingsrespons. Næste trin er reduktion til 1 mg/kg methylprednisolon svarende til 100 mg prednisolon (trin 4).

Tilbage til top

Vaccination i forbindelse med immunterapi

Der foreligger kun begrænsede data der kan udsige noget om mulig indflydelse på effekten af immunterapi ved samtidig vaccination. Heller ikke om der er en risiko for øget toksicitet ved at kombinere immunterapi og vaccination.

En vaccine indeholder delkomponenter af sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Det fremstilles ofte af:

• svækkede eller dræbte former af bakterier eller virus
• dets toksiner eller
• dets proteiner, mRNA og/eller kulhydrater

Der ses forskellige grader af immunreaktion på de enkelte vacciner. De levende og svækkede, levende vacciner, antages at give de kraftigste reaktioner. Hvorvidt dette vil medføre en øget immunstimulation samtidig med den medikamentelt inducerede immunaktivering, eller starte en så kraftig reaktion, at den igangværende/ønskede reaktion mod tumor svækkes, vides ikke.

Effekt af immunterapi

INVIDIa er et retrospektivt, multicenter studie fra Italien, der undersøger den kliniske effekt af influenzavaccine hos 300 cancerpatienter, der behandles med immunterapi. Patienter der udvikler influenza symptomer havde en signifikant bedre overlevelse i forhold til den samlede behandlede population (OR: 0.53 [95 % CI: 0.32–0.88]; p = 0.01). Subgruppen af patienter med lungecancer havde bedre overlevelse hvis de enten fik influenza vaccine el udviklede influenza.

Patienter som under immunterapi vaccineres mod influenza har en højere grad af sero-konvertering sammenlignet med patienter der modtager cytotoxisk kemoterapi og også bedre end raske individer der vaccineres. Det er dog fortsat usikkert om dette kan oversættes til en bedre effekt af vaccinen.

Toksicitet af immunterapi

På grund af sammenfaldet i mekanismer med CPI behandling og vaccination, kunne man mistænke at der er en risiko for at CPI inducerede irAEs kan udvikle sig til højere grad af toksicitet. Der foreligger ikke solide data på dette område, men to retrospektive studier, med hhv. 127 og 370 patienter, peger på at det ikke er tilfældet, mens et lille prospektivt studie med 23 patienter indikerer at dette muligvis er tilfældet.

Anbefalinger

Influenzavaccination med peptid, Corona vaccine med mRNA og pneumokokvaccine kan gives på et hvilket som helst tidspunkt i et behandlingsforløb med immunterapi, idet det vurderes, at dette ikke interfererer negativt med den anti-tumor immunreaktion som immunterapien inducerer.

Vacciner baseret på levende og levende svækkede bakterier el vira: Der foreligger ikke videnskabelig evidens for at dette vil skade en igangværende immunterapi. Anvendelsen af disse vacciner er derfor ikke kontraindiceret. Det anbefales, at anvendelsen drøftes individuelt med behandlingsansvarlig læge i det relevante team.

Tilbage til top

• Hospitals- og sygehusdirektioner, samt centerledelser er ansvarlige for distribuering og formidling af vejledningen.
• Afdelings- og klinikledelser i relevante specialer er ansvarlige for implementering af vejledningen.
• Den enkelte medarbejder har ansvar for at kende og anvende vejledningen.

Tilbage til top

1. ###NAVN### et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 28 (Supplement 4): i119–i142, 2017. doi:10.1093/annonc/mdx225
2. ###NAVN### et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 36, 2018. DOI:10.1200/JCO.2017.77.6385
3. ###NAVN### et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95. DOI: 10.1186/s40425-017-0300-z

Referencer Diarré/Colitis

1. S###NAVN### et al. Immune checkpoint inhibitor-induced colitis: A comprehensive review. World J Clin Cases 2019; 7: 405-418.
2. ###NAVN### et al. Early introduction of selective immunosuppressive therapy associated with favorable clinical outcomes in patients with immune checkpoint inhibitor-induced colitis. J Immunother Cancer 2019; 7: 93.
3. ###NAVN### Checkpoint inhibitor colitis: a new model of inflammatory bowel disease? Curr Opin Gastroenterol 2018; 34: 377-383.

Immunterapi induceret toksicitet – Hepatitis

1. ###NAVN### et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. Journal for immunotherapy of cancer 2021; 9 (6).
2. ###NAVN### et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021; 39 (36): 4073-4126.
3. ###NAVN### et al. Severe steroid-resistant anti-PD1 T-cell checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity driven by biliary injury. ESMO open 2017; 2 (4): e000268.
4. ###NAVN### et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (1): 38.
5. ###NAVN### et al. Liver toxicity as a limiting factor to the increasing use of immune checkpoint inhibitors. JHEP Rep 2020; 2 (6): 100170.
6. ###NAVN### et al. Characterization of risk factors and efficacy of medical management of immune-related hepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated with immune checkpoint inhibitors. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2020; 130: 211-218.

Tilbage til top

Ingen.

Tilbage til top