Latent tuberkulose hos immunsupprimerede- screening og behandling af

Denne vejledning retter sig mod patienter, som er immunsupprimerede eller som skal i immunsupprimerende behandling og som har brug for forebyggende behandling, hvis de har latent tuberkulose infektion.

Den omhandler ikke smitteopsporing blandt tuberkuloseeksponerede eller udredning på mistanke om aktiv tuberkulose.

Tilbage til top

Sundhedspersonale ved Lunge- og Infektionsmedicinsk afsnit Medicinsk afdeling, Herlev Gentofte Hospital samt Lunge- og Infektionsmedicinsk afdeling, Nordsjællands Hospital.

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Denne vejledning fokuserer på vurdering og behandling af latent tuberkulose infektion hos risikopatienter patienter som:

1. er immunsupprimerede og/eller
2. skal behandles med immunsupprimerende medicin i form af TNF-α hæmmere eller andre immunsupprimerende/biologiske lægemidler (herunder tranplantationskandidater).
    
   Visitation:

• Voksne ≥ 18 år henvises til ambulant udredning og evt. behandling i lunge- eller infektionsmedicinsk ambulatorium på HGH og NOH.
• Patienter med HIV-infektion henvises ligeledes og skal ses af infektionsmedicinsk speciallæge med tuberkulosekompetence.
   
  Latent tuberkulose:
  Latent tuberkuloseinfektion (LTBI) defineres som en infektion med Mycobacterium tuberculosis (MTB), hvor der hverken er kliniske eller radiologiske tegn på aktiv sygdom. Ubehandlet vil 3-10% af patienter med LTBI udvikle aktiv tuberkulose. Immunsupprimerende behandling øger risikoen for at udvikle tuberkulose og ofte ses svær eventuelt dissemineret tuberkulose ^1–4.
   
  Forebyggende antibiotisk behandling til personer med LTBI, reducerer markant risikoen for senere at udvikle tuberkulose og anbefales derfor særligt til disse risikopatienter^3,5–7.  
   
  Vurdering af patienten
  Når man skal vurdere, hvilke personer, der er i risiko for have LTBI og hvilke, der er i risiko for at progrediere til tuberkulose, skal man have kendskab til
   a) sandsynligheden for at være smittet med MTB og
   b) sandsynligheden for reaktivering, hvis man er smittet og har LTBI.
   

1. Høj risiko for at være smittet med tuberkulose

• Nyligt eksponerede = kontakter til en patient med smitsom tuberkulose
• Immigranter fra høj-endemisk land (>100/100.000), som er kommet til DK indenfor de seneste 2 år.  Se liste over tuberkuloseincidens i forsekllige lande.  Tuberkuloseincidens landespecifikt 2020.xls      
• Immigranter, som er kommet til DK indenfor de seneste 2 år, som har været > 3 måneder undervejs og/eller opholdt sig i fængsel, asylcenter eller flygtningelejre på vejen.
• Personer, der kommer fra/har opholdt sig  > 3 mdr. i højendemisk land med stor risiko for smitte (f.eks. boet eller arbejdet i lokalmiljøer med tæt kontakt til lokalbefolkning)
   

1. Høj risiko for reaktivering af latent TB infektion

• Behandling med immunsupprimerende medicin i form af TNF-α hæmmere, og andre biologiske lægemidler. (Se ”Eksempler på forskellige biologiske lægemidlers virkningsmekanisme tuberkulose risiko” sidst i dokumentet)
• Organ- eller stamcelletransplantation
• Terminal nyresvigt/dialyse
• Silikose
• Hiv-infektion
• Anden alvorlig immundefekt (i.e. pt med hæmatologiske sygdomme)
   
   

1. Andre patienter med moderat risiko for reaktivering

• Patienter i langvarig systemisk steroid behandling ≥ 15-20 mg per døgn i ≥ 4 uger
• Patienter med dysreguleret diabetes

 

 

Behandling

• Latent TB infektion hos personer med høj sandsynlighed for reaktivering skal tilbydes forebyggende behandling.
• Hos patienter, der kommer fra eller har opholdt sig i tuberkulose risikoområder og som har moderat sandsynlighed for reaktivering, kan screening og behandling overvejes.
•  

 

Inden start på forebyggende behandling skal aktiv tuberkulose udelukkes og diagnosen LTBI stilles

Aktiv tuberkulose udelukkes:

Røntgen af thorax uden tegn på tuberkulose

Ingen symptomer eller andre fund tydende på aktiv tuberkulose

                      Obs: ekstrapulmonale symptomer

 

LTBI påvises med

Positiv Quantiferon(foretrækkes) eller Mantoux test

                             Radiologiske tegn på tidligere TB

 

Sandsynlig LTBI:

Pt. med tidligere tuberkulose eller LTBI, som ikke er behandlet medicinsk, eller hvor der er usikkerhed om korrekt behandling er gennemført, opfattes som havende LTBI uafhængigt af Quantiferon (QFT) eller Mantoux resultat.

Patienter i meget høj risiko for at have LTBI og hvor der er usikkerhed om testresultaterne bør håndteres som personer med påvist LTBI. 

 

Diagnostiske test for LTBI:

QFT- eller Mantoux-testen vil i hovedreglen være positive hos ellers raske personer med LTBI, men falsk negative test kan ses på baggrund af immunsuppression, som ved svær akut sygdom eller under  immunsupprimerende behandling, herunder højdosis prednisolon og biologiske lægemidler^8,9.

 

Beslutning om behandling for latent tuberkulose infektion:

Ved usikkerhed om indikation for forebyggende behandling skal dette konfereres med lunge- eller infektionsmedicinsk speciallæge med tuberkulosekompetence.

 

Faktorer, som indgår i overvejelserne imod at give behandling, er underliggende leversygdom, alkoholoverforbrug med leverpåvirkning, indtag af andre hepatotoksiske præparater, der medfører høj risiko for bivirkninger, usikker komplians og stor risiko for re-infektion. www.tstin3d.com/en/calc.html

 

Ved fravalg af forebyggende behandling må man revurdere, om der er indikation for immunsupprimerende behandling. Hos pt med LTBI, som ikke behandles forebyggende, må man informere patienten grundigt om risikoen og følge patienten med røntgen af lunger og undersøge patient for TB ved mistanke om tuberkulose.

 

Beslutningsstøtte værktøj:

The Online TST/IGRA Interpreter, version 3.0 er et prediktionsværktøj, der udregner en patients risiko for at udvikle tuberkulose og risiko for hepatotoxicitet: www.tstin3d.com/en/calc.html

 Periskope TB er et andet prædiktionsværktøj, der udregner en patients risiko for at udvikle TB med og uden forebyggende behandling: http://periskope.org/tb-risk-predictor/

 

Valg af behandling

Følgende 3 regimer skønnes ligeværdige i forhold til reduktion af risiko for udvikling af tuberkulose, dog ses der flere bivirkninger (hepatotoksisitet) og dårligere komplians ved behandling med Isoniazid i 6 mdr sammenlignet med Rifampicin i 4 mdr, men der er risiko for flere lægemiddelinteraktioner med Rifampicin.

• Rifampicin 600 mg x 1 i 4 måneder.
• Isoniazid 300 mg/pyridoxin 20 mg x 1 i 6 måneder
• Isoniazid 300 mg/pyridoxin 20 mg x 1 + rifampicin 600 mg x 1 i 3 måneder.
   
  Den biologiske behandling kan påbegyndes 1 måned efter påbegyndt behandling for LTBI.
   

Monitorering under forebyggende behandling

Valg af behandlingsregime må afhænge af risiko for bivirkninger hos patienter med komorbiditet samt risiko for lægemiddelinteraktioner især med rifampicin.  http://www.interaktionsdatabasen.dk

Rutinemæssigt kontrolleres levertal ved start af behandling hos personer med risikofaktorer som hiv, leversygdom, ko-morbiditet, behandling med hepatotoxiske lægemidler, alder >35 år og abnorme baselineværdier samt ved bivirkninger, herunder kvalme og opkastninger. Ved behandling med medicin med potentielle interaktioner kontrolleres levertal undervejs.

Øvrigt om behandling og potentielle bivirkninger, se VIP vejledning ”Tuberkulose-diagnostik og behandling af patienter med” på;  Tuberkulosediagnostik og behandling VIP

og eller ”Tuberkulosediagnostik og -behandling (2018)” på: http://www.infmed.dk/guidelines#tb_guideline_2018.pdf

 

Indikation for re-screening:

Hvis en patient siden seneste screening har opholdt sig i højendemiske lande eller været udsat for ny tuberkulosesmitte, kan patienten have LTBI. Hvis patienten tidligere er testet QFT negativ, kan QFT gentages tidligst 8 uger efter seneste mulige smitterisiko. Hvis patienten tidligere er testet positiv, er det ikke meningsfuldt at teste igen. Incidens af tuberkulose i Danmark er meget lav og QFT skal ikke gentages rutinemæssigt hos patienter med negativ IGRA, der ikke har en ny eksposition. 

Indikation for gentagne behandlinger for LTBI konfereres med en lunge eller infektionsmedicinsk speciallæge med tuberkulosekompetence.

 

Specielle patientgrupper (Inflammatorisk tarmsygdom)

Patienter med inflammatorisk tarmsygdom Mb Crohn og Colitis Ulcerosa; (Inflamatory Bowel Disease, IBD)

Klinisk kan IBD ligne tarmtuberkulose med stenose, fistler og granulomatøse forandringer i en biopsi.

IBD-patienter med en positiv QFT bør derfor altid udredes for tarmtuberkulose før start på forebyggende behandling for LTBI.

 

Udredning for tarm-TB inkluderer:

Tarmbiopsi sendes til dyrkning for MTB på SSI

Mikroskopi af biopsier for syrefaste stave og PCR (kan laves på parafinsnit efter aftale)

Fæces x 3 sendes til SSI til dyrkning for MTB (trods lav sensitivitet)

 

Akut forebyggende behandling

Patienter med IBD kan have behov for TNF-α hæmmer behandling for at undgå akut kolektomi og her må anamnese og TB risikofaktorer vurderes, og patienten kan blive nødt til at starte i enten forebyggende behandling for LTBI eller fuld TB behandling samtidig med TNF-α hæmmer behandling. Disse patienter skal altid diskuteres med speciallæge med tuberkulosekompetence.

 

Om sikkerhed ved og brug af Quantiferontesten til diagnostik af LTBI.

QFT er en interferon-gamma frigørelsesassay, hvor der måles immunologisk respons på specifikke tuberkulose antigener. Blodprøven analyseres på SSI og svar kommer i MIBA.

Tolkningen er baseret på algoritmisk fortolkning, hvor den positive kontrol (mitogen) skal være høj, den negative kontrol(nil) skal være lav og TB Ag 1 og 2 måler responset på specifik MTB antigenstimulation. Hvis TB ag 1 eller 2 er >0,35 IU/ml, er testen positiv.

 

Positiv Quantiferon:

Tyder på at patienten er eller har været inficeret med MTB. Den skelner ikke mellem aktiv tuberkulose, LTBI eller tidligere overstået infektion.

Falsk Positiv: IFN-Y værdi ligger meget tæt på cut off grænsen:

TB Ag på 0,35-1,0 IU/ml kan anses som gråzone område. Ved værdier i gråzonen bør man nøje overveje om behandling er indiceret hos immunkompetent personer, hvorimod alle patienter som er i høj-risiko for reaktivering altid skal tilbydes behandling for LTBI ved en positiv QFT, uanset om resultatet er i grå-zoneområdet.

 

Negativ Quantiferon: Tyder på at patienten ikke er eller har været inficeret med MTB.

Falsk Negativ: Kan ses

• hvis prøven er taget for tidligt (inden cellulær immunitet er etableret, hvilket kan tage op til 2 mdr. efter eksposition)
• hvis patienten er immunsupprimeret pga. virusinfektion såsom hiv, mæslinger, EBV, influenza, skoldkopper eller efter vaccination med levende virusvacciner (f.eks MFR) eller har en medfødt eller erhvervet immundefekt x
• hvis patienten er i immunsupprimerende behandling med f.eks. TNF-α hæmmer eller højdosis prednisolon
• ved høj eller lav alder
• ved svær aktiv tuberkulose
   
  Inkonklusiv: Kan skyldes enten forkert håndtering af prøven, eller at patienten har svært nedsat cellulær immunitet.  Bør gentages.

 Vedrørende falsk negativ og inkonklusive se bl.a. ^3,8–10

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Tuberkulose udredning og behandling:

Tuberkulose - diagnostik og behandling af patienter med

National Vejledning  ”Tuberkulosediagnostik og -behandling (2018)” på: http://www.infmed.dk/guidelines#tb_guideline_2018.pdf

Sundhedsstyrelsen: Vejledning om forebyggelse af tuberkulose 2015

Uptodate.com:  Epidemiology of tuberculosis

CDC vejledning for behandling af LTBI 2019: MMWR Recomm Rep.

ECDC guidance for LTBI

WHO LTBI

 

Referencer

1.       Abubakar, I. et al. Prognostic value of interferon-γ release assays and tuberculin skin test in predicting the development of active tuberculosis (UK PREDICT TB): a prospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 18, 1077–1087 (2018).

2.        Winje, B. A. et al. Stratification by interferon-γ release assay level predicts risk of incident TB. Thorax 73, 652–661 (2018).

3.        Gupta, R. K. et al. Discovery and validation of a personalized risk predictor for incident tuberculosis in low transmission settings. Nat. Med. (2020) doi:10.1038/s41591-020-1076-0.

4.        Campbell, J. R., Winters, N. & Menzies, D. Absolute risk of tuberculosis among untreated populations with a positive tuberculin skin test or interferon-gamma release assay result: Systematic review and meta-analysis. BMJ 368, (2020).

5.        Baddley, J. W. et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [I]: anti-tumor necrosis factor-α agents). Clinical Microbiology and Infection (2018) doi:10.1016/j.cmi.2017.12.025.

6.        Hasan, T., Au, E., Chen, S., Tong, A. & Wong, G. Screening and prevention for latent tuberculosis in immunosuppressed patients at risk for tuberculosis: a systematic review of clinical practice guidelines. BMJ Open 8, e022445 (2018).

7.        C., G. et al. The effectiveness and cost-effectiveness of screening for latent tuberculosis among migrants in the EU/EEA: a systematic review. Eurosurveillance 23, (2018).

8.        Bélard, E. et al. Prednisolone treatment affects the performance of the QuantiFERON gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screened for latent tuberculosis infection. Inflamm. Bowel Dis. 17, 2340–2349 (2011).

9.        Sester, M., Van Leth, F., Girardi, E. & Lange, C. Head-to-head analysis of M. Tuberculosis interferon-γ release assays (IGRAs) and skin-testing in immunocompromised patients: Interim analysis of a European multicenter TBNET study. Am. J. Transplant. 11, 115 (2011).

10.      Lee, E. H. et al. Active Tuberculosis Incidence and Characteristics in Patients Treated with Tumor Necrosis Factor Antagonists According to Latent Tuberculosis Infection. Sci. Rep. 7, 1–8 (2017).

 

 

 

 

Kilde: WHO tuberculosis report 2020

 

###TABEL_1###

 

Tilbage til top

 

Tilbage til top