Thalassæmi

 

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Autosomal recessiv arvelig hæmolytisk anæmi, der skyldes ændret syntese af hæmoglobin kæderne.

98 % af normalt hæmoglobin er hgb A, der består af 4 kæder (alfa₂beta₂). Såfremt der er fejl i syntesen forekommer klinisk anæmisymtomer i varierende grad. Paraklinisk ses mikrocytær, hypokrom anæmi med normal jern og ferritin samt øget LDH og lavere haptoglobin.

α-Thalassemia

Hyppig forekomst i Kina, Indien, Sydøstasien og Mellemøsten.

Alfa kæderne syntetiseres udfra 2 loci på hvert af kromosom 16 og deletion af disse medfører:

• 1 loci: Silent carrier: Har ingen kliniske symptomer og kun diskrete parakliniske fund.
• 2 loci: Thalassæmia minor eller trait. Her ses milde anæmi symptomer, lav MCH og MCV.
• 3 loci: Beta kæder er i relativ overtal og der produceres ustabilt hgbH. Moderate anæmisymptomer, men kræver ofte transfusioner.
• 4 loci: Thalassæmia major, ingen funktionelle α-gener, der produceres en ustabil hgb (hæmoglobin Bart). Fosteret udvikler non-immun hydrops, der er uforeneligt med liv.

ß-Thalassemia

Hyppig forekomst i middelhavslandene, især Grækenland, Italien og Spanien, men findes også i Afrika og Asien. 1-4 % af indvandrerbefolkningen i Danmark er heterozygot for ß-thalassæmi.

Betaglobin-syntese bestemmes af 2 genetiske loci, ét på hvert kromosom 11. Der er tale om punktmutationer, hvor der kendes over 200 forskellige, men sjældent deletioner.

β – Thalasæmia minor: (carrier, trait, heterozygot) Kun et loci har en mutation. Klinisk asymptomatisk. Let sænket eller normal Hgb-niveau. MCV < 78 fL, s-jern, ferritin, transferrin normale. Elektroforese: Hgb A₂>3,5 %.

β-Thalassæmia intermedia: Mutation i en eller begge loci (>90% har i begge) med intermediær tilstand mellem ß-thalassemia major og minor. Mildere anæmi og færre symptomer end β-Thalassæmia major. Sjældent tranfusionskrævende (obs. ved infektion). MCV < 78 fL. nedsat MCH, normal MCHC. Hgb elektroforese: 60-90% Hgb F og 2-6 % Hgb A₂ + Hgb A 10-30%. Hæmosiderose hyppig og kræver jernkeleringsbehandling

β- Thalassæmia major: Mutationer i begge loci. Svær transfusionskrævende hæmolytisk anæmi der starter i barndommen. Lider ofte af subfertilitet og kræver ofte ovulationsinduktion for at opnå graviditet. Klinisk: anæmi, splenomegali, knogledeformiteter, leversvigt, hjertesvigt og hæmosiderose (trods jernkeleringsbehandling). MCV < 78 fL, nedsat MCH, normal MCHC, normal s-jern, forhøjet ferritin og transferrin. Hgb elektroforese: 96% Hgb F, 2-6 % Hgb A₂

Tilbage til top

Screening
Simpel screening: positiv ved nedsat Hgb, MCV (< 78 fL), samt normal ferritin α-/β-minor kan have normalt MCV og MCH.

Differential diagnoser: Andre hæmolytiske anæmier, bla. sfærocytose, eliptocytose, glukose-6-fosfat dehydrogenasemangel og seglcelleanæmi

Når MCV og MCH er lav skal JMA udelukkes og behandles til s-ferritien ≥ 30,  da JMA giver falsk-negative elektroforese.

Diagnose
Indikation for DNA-undersøgelse: lav hgb,  lav MCV og ferritin ≥ 30. α-thalassaemidiagnosen kan ikke stilles ved elektroforese.

Prænatal diagnose
Såfremt moderen har thalassæmia, undersøges barnefaderen med hgb. elektroforese og ved negativ resultat foretages ikke yderligere. Hvis begge forældre er heterozygote for thalassæmi, er risikoen 25 % for at fosteret er homozygot (thalassæmia major) og henvises til genetisk rådgivning i føtal medicinsk regi.

Her tilbydes parret invasiv diagnostik. Tilbydes også, hvis der ikke er mulighed for at undersøge barnefaderen.

Præimplantations diagnose
Kræver IVF/ICSI behandling, hvor 1-2 celler fra blastomere undersøges for thalassæmi og kun raske æg transferreres. (Ægsortering) Henvises til Rigshospitalets Fertilitets Klinik.

Prækonceptionel vurdering

Der er stigende andel af kvinder med transfusionskrævende thalassæmier, der opnår graviditet i dag. De multiple blodtransfusioner medfører hæmosiderose, risiko for alloimmunisering og transfusionsoverførte sygdomme.

• Kardiel status (Ekg, Ekko, MRI) ved transfusionskrævende sygdom
• Levertal
• Blodprøver: Hæmatologi
• HbA1c < 43 mmol/mol 3 mdr før konception
• Glukosebelastning
• Erytrocytantistoffer: alloimmunisering ses i 2,7 – 37 %
• HIV, hepatitis B og C
• Hypothyreoidisme
• Hypoparathyreoidisme
• D-vitaminstatus
• Intensivering af jernchelerende behandling indtil konception hvor den seponeres
• Screening af partner for thalassæmi. Hvis han er bærer, henvises til Fertilitetsklinikken Rigshospitalet.

Vurdering og håndtering under graviditet

• Folinsyre 5 mg dgl under hele graviditet
• Øget risiko for thrombose, AK behandling overvejes
  • Thrombocytter > 600 eller splenektomeret        75 mg aspirin pr dag
  • Thrombocytter > 600 og splenektomeret           75 mg aspirin pr dag og lavdosis heparin
• Tilstræbes Hgb-værdi på 5,5-6 mmol/l, kontrol Hgb og ferritin min 1 x mdr
• Hos minor-patienter kan gives peroral jern ved ferritin < 30, iv.-jern er kontraindiceret.
• Transfusion overvejes når Hgb < 5,3 (konfereres med hæmatolog)
• Der er øget risiko for abort, intrauterin fosterdød (9-33 %), gemelli, præterm fødsel (10-40 %), IUGR, abrutio, gestationel hypertension, præeklampsi og gestationel diabetes.
• ULS kontrol samt efter fund
  • GA 20 misdannelsesskanning og flow a.uterinae
  • GA 28 og 34 tilvækst, flow og cervixlængde ved minor
  • Tilvækst hver 4.uge fra GA 24 ved major
  • Henvisning til kardiologisk vurdering uge 28 på vid indikation

Intrapartum
Kan føde vaginalt på fødegangen med aktiv indsats for at hindre postpartum blødning. Epiduralblokade, spinalanæstesi, sectio, vacuum på vanlige indikationer.

Post partum

• Evt. genoptage jernchelerende behandling
• Tromboseprofylakse: Innohep 1 gang dagligt i 1 uge efter vaginal fødsel og 6 uger efter sectio. Dosering afhængig af prægravid vægt jvf Obstetrisk guideline: Venøs tromboemboliske lidelser – profylakse, udredning og behandling http://www.dsog.dk/obstetrik 
  • 3500 IE ved prægravid vægt <50 kg
  • 4500 IE ved prægravid vægt 50-90 kg
  • 8000 IE ved prægravid vægt 90-130 kg
  • 10.000 IE ved prægravid vægt 130-170 kg
• Barnet undersøges for thalassæmi
• Antikonceptionsrådgivning via egen læge
• Barnet: obs behov for immunoprofylakse/behandling for hepatitis

Kvinder med jernmangel og hæmoglobinopati skal behandles med jern til ferritin >30 mg/L

Tilbage til top

Definitioner

Arvelig autosomal recessiv kronisk hæmolytisk anæmi forårsaget af abnorme hæmoglobinvarianter: hgb SS, hgb SC, hgb Sß+, hgb Sß0

SCA med α-thalassemi: SS α-thalassemi

SCA med forhøjet føtal hgb: hgb SS+F i erythrocytterne

Karakteriseres ved seglceller i blodet, hæmolyse og udtalt thrombosetendens

Der fødes i verden 156.000 børn årligt med seglcellesygdom, heraf 130.000 i Afrika.

Klinik

Det kliniske billede er umådeligt varierende.

Der ses multiorganpåvirkning. Alle har anæmi: nedsat Hgb oftest mellem 3,5 – 5,5 mmol/l.

Seglcellekriser: recidiverende periostale smerter: lange knogler, columna, thorax, disse kriser udløses af stress, dehydrering, infektion, alkohol indtagelse, kulde og hypoxi. Varighed: få dage men op til 4 til 10 dage er beskrevet.

• Thromboemboliske manifestationer overalt især i thorax: pleuritisk smt. takypnoe
• Pulmonal hypertension
• Retinasygdom
• Cholelithiasis
• Thrombose i milten: funktionel aspleni
• Infektioner: feber
• Intravasculær hæmolyse
• Nefropati
• Stroke: både infarktive og hæmorrhagisk

Gennem de sidste 30 år er der flere og flere kvinder med SCA som kan blive gravide takket været behandling med transfusioner, hydroxyurea, og behandling af infektioner.

Graviditetens påvirkning af seglcellesygdom:

• Komplikationer af seglcelle sygdom er hyppigere under graviditet
• Seglcelle kriser komplicerer 35 -50 % af graviditeter hos kvinder med seglcelle sygdom. Der ses et øget antal infektioner samt lunge- og tromboemboliske komplikationer.

Seglcelleanæmis påvirkning af graviditet:

• Øget incidens af spontane aborter, IUGR, partus præmaturus,gestationel hypertension, præeklampsi, føtal distress, øget risiko for infektioner især UVI, pneumoni, sepsis og puerperale infektioner, DVT, lungeemboli, knoglemarve emboli.

Diagnose:

Elektroforese. Påvisning af abnorm hgb SS, hgb SC, hgb Sß+, hgb Sß0, SCA med α-thalassemi: SS α-thalassemi, SCA med forhøjet føtal hgb: hgb SS+F. Vanligvis har de fleste kvinder fået stillet diagnose før graviditet.

Elektroforese: en analysemetode, der benyttes til at adskille forskellige molekyler fra hinanden baseret på deres (eller nogle hjælpemolekylers) elektriske egenskaber samt f.eks. størrelse og form.

Behandling: opgave for hæmatologisk speciallæge som består i:

• Transfusioner: udskiftnings transfusioner sikrer at Hgb S er < 25% (obs transfusions reaktioner)
• Påfyldnings profylaktiske transfusioner udsætter forekomst af vasooklusive episoder og smerter kriser hos ikke gravide. Ingen evidens for at disse transfusioner gavner i graviditeten
• Jævnlig Hgb kontrol: mindst x 1 mdr.
• Segcelleanæmikriser behandles aggressivt: (beh. af: hypoxia, acidosis, dehydrering og infektion) effektiv smerterlindring: morfin i.m. evt. iv., iv væske, antibiotika ved mistanke om infektion, O2, varme, evt antikoagulation

Obstetriske tiltag: håndtering/rådgivning

1. Prækonceptionel
2. Under graviditet
3. Intrapartum
4. Post partum

1. Prækonceptionel

• Kvinder med SCA er oftest diagnosticeret før graviditeten og i kontakt/beh. på hæmatologiskeafd. og bør kontrolleres 1 x om året mhp. BT, urin D+R, nyrefunktion, proteinuri, pulmonal hypertension. Ekkokardiografi før graviditet
• Øjenlæge: mhp. vurdering: obs proliferativ retinopati
• Ved hyppige blodtransfusioner: obs jernoverskud, alloimmunisering (screening antistoffer) og transfusion overførte infektioner: HIV, hepatitis B og C
• Hæmoglobinopati status på pt´s partner: elektoforese på barnefaderen, hvis positiv kan parret tilbydes præ implantation genetisk diagnose. De henvises RH Fertilitetsklinikken (RHs tlf.nr. ###TELEFON###)
• Parret informeres om forværring af SCA: op til 50 % oplever hyppigere SCA kriser under graviditet og disse kan udløses af kulde, infektioner, dehydrering, alkohol indtagelse, stress og hypoxi. (lav hgb)
• Risiko for øget spontat abort, partus præmaturus, gestational hypertension, præeklampsi, øget hyppighed af UVI under graviditet, øget perinatal mortalitet, øget risiko for infektioner især enkapsuleret bakterier som Neisseria Meningitidis, Streptococcus Pneumoniae, Hæmofilus Influenzae
• Gennemgang og revurdering af medicamina. Hvis pt er i behandling med profylaktisk antibiotika før graviditeten bør fortsætter med antibiotika under graviditet. Hydroxyurea (cytostatikum) seponeres før konception. ACE hæmmere og angiotensin receptor II hæmmere seponeres før konception.Jernchelerende behandling seponeres. NSAID: bruges kun mellem 12 og 28 grav uge Folinsyre 5 mg dgl
• Tilrådes pneumokok C vaccine samt svineinfluenza (H1N1) vaccine før graviditeten

2. Under graviditet

• Den gravide kontrolleres af tværfagligt team: jdm, hæmatolog og obstetriker
• Hvis barnefaderen ikke er undersøgt for hæmoglobinopatier med elektroforese skal dette gøres hurtigst mulig. Ved positivt resultat da genetisk rådgivning ved Føtal Mediciner mhp CVS eller amniocentese
• Folinsyre 5 mg dgl.
• Jerntilskud gives p.o. kun hvis s-ferritin er lav og transferrin er højt. Der gives ikke i.v. jern pga risiko for jernoverskud 75 mg acetylsalicylsyre dgl tilrådes AK beh. efter vanlige indikationer
• Kontrol x 1 om mdr ved obstetriker indtil 24. grav uge. Kontrol hver 14. dag ved obstetrikker fra 24 til 38. uge. Efter uge 30, da x 1 om ugen
• ULS mhp vægt og FV i uge 28 og 34
• Blodtransfusioner: der tilstræbes en hgb på 5 – 5,5 mmol/l. Ved hgb < 4 mmol/l eller hurtigt fald med 1,2 mmol/ fra basislinjen gives påfyldningstransfusion. Udskiftningstransfusion er indiceret i tilfælde af akut stroke eller ”acute chest syndrom”. Ingen evidens for at profylaktisk transfusion gavner under graviditet. Gravide der allerede er i et langt profylaktisk transfusionsprogram før graviditet, bør fortsætter med transfusioner.
• Screening for blod-antistoffer (alloimmunisering) oftest erytrocyt antistoff til C, E og Kell antigener
• HIV, hepatitis B og C screening
• Kontrol jernoverskud: s- ferritin
• Narkose tilsyn før fødsel: disse grupper kvinder har større komplikations rater under en evt. universal anæstesi
• Pp.med. mellem uge 38 – 40 risiko for SCA kriser, abruptio og præklampsi øges efter termin.

Håndtering af smertefulde SCA kriser under graviditet:

• SCA-kriser er knoglesmerter i de lange knogler, thorax, columna. Hyppighed op til 50 % under graviditet, oftest udløst af dehydrering, infektion, hypoxi, stress og kulde.
• Hurtig behandling af smerter: påbegyndes helst 30 min efter indlæggelse. Smerterne skal helst begynde at aftage efter 1 time. Revurdering hver 30 min. Der gives paracetamol, svage opioider, eller morfin.
• Iltsaturation kontrolleres: ved saturation < 94 %: Ilt nasalt.
• Der tages urin til D+R, venyler, rtg af thorax, væske tal, hgb.
• Væske: p.o. 60 ml/kg/24 timer eller i.v.
• Antibiotika hvis indiceret.
• Profylaktisk AK behandling under indlæggelse: 4500 IE Innohep s.c. x 1 dgl. Se i øvrigt [Link:Tromboseprofylakse]

Andre akutte komplikationer

Acute Chest Syndrom:

• Ses i ca. 7 – 20 % hos kvinde med SCA. Rtg viser nye infiltrater associeret til respitrationsproblemer. Kan ikke adskilles fra pneumoni.
• Påfyldningstransfusion tidligere i forløbet især hvis hgb er < 4, dårlig patient eller svær hypoxi.
• Udskiftningstransfusion overvejes. Konfereres med hæmatologer.
• Der gives antibiotika.
• Lungeemboli er en meget vanskelig differentialdiagnose (D-dimer kan ikke bruges, da denne er forhøjet under graviditet, ved Acut Chest Syndrom og ved SCA).
• Akute Stroke: både infarktiv og hæmorragisk, kræver udskifningstransfusion. Konf. med hæmatologer.
• Dette er en akut kritisk tilstand som oftest håndteres på intensivafsnit.

3. Intrapartum

• Vaginal forløsning tilrådes, sectio kun på obstetrisk indikation. SCA krise er ikke indikation for sectio.
• Hvis der planlægges elektivt sectio, skal der konfereres med blodbanken, mhp at bestille forlig og bestille blod 2-3 dage inden indgrebet, da det ikke er nemt at skaffe blod til denne gruppe patienter. Bestil gerne flere portioner (blodet bliver i køleskabet, hvis ubrugt).

• Kontinuerlig CTG er anbefalet pga. risiko for placentasygdom.
• Obs dehydrering især ved langvarig fødselsforløb. Rigelige væske p.o. er tilstrækkelig: 60 ml/kg/24 timer eller i.v. væske hvis p.o. væske ikke er mulig (opkastninger)
• Pulsoximetri: iltsaturation tilstræbes til > 94 % eller ilt nasalt
• Intrapartum påfyldningstransfusion ved hgb ≤ 5 mmol/l
• Epidural på vanlig indikation, også ved kriser
• Sectio helst i spinal. Undgå universal anæstesi da disse grupper kvinder har større komplikations rater under fuld bedøvelse. Narkose tilsyn så tidlig som muligt i fødselsforløb

 Post partum

• Smertestillende: morfin, paracetamol, kodein
• Tidligere mobilisering
• Undgå dehydrering
• Ved tegn for infektion: start hurtig antibiotikabehandling, da infektion kan udløse SCA krise
• Amning tilrådes men ikke hvis pt skal behandles med hydoxyurea i puerperium
• Innohep 4500 IE x 1 dgl (7000 IE ved prægravide BMI>90) efter vaginal forløsning i 1 uge og i 6 uger efter sectio. Der henvises til [Link:Tromboseprofylakse]
• Antikonception:”first line” anbefalinger: Mirena® spiral, Implanon®, Mini-Pe®, Depro-Provera®. Progestagener nedsætter hyppighed og sværhedsgrad af smertefulde kriser.”Second line” anbefalinger (pga risiko for tromber): p-piller, vaginal ring, plaster antikonception, kobber spiral
• Barnet screenes for hæmoglobinopatier, evt hepatitis B og C samt HIV
   

Seglcelleanæmi ”trait” (heterozygot: HgbAS)

Disse kvinder er heterozygote for Hgb S. Der er rigelige mængder HgbA og mængde af HgbS er ca 30%. De er næsten asymptomatiske og kan gennemføre en graviditet. De har ikke øget risiko for abort, perinatal mortalitet, præeklampsi eller lav vægt.

Der er øget risiko for asymptomatiske bakteriuri, mulig øget risiko for: UVI, hæmaturi, renal papillær nekrose og hypostenuri.

Prækonceptionel

• Grundig information til kvinder
• Barnefaderen undersøges om han har en hæmoglobinopati: Hgb elektroforese
• Evt. tilbud om præimplantationsgenetisk diagnose og henvisning til RH Fertilitetsklinik hvis barnefaderen er bærer af Seglcellegenet eller andet hæmoglobinopati
• Folinsyre 5 mg p.o.

Under graviditet

• Prænatal diagnose: CVS eller amniocentese hvis barnefaderen er hetrozygot for seglcelleanæmi eller andet hæmoglobinopati mhp. afklaring af fosterets genetiske arv
• Prækonceptionel folinsyre 5 mg dgl. p.o. og fortsat under graviditet
• Anæmi: kontrol Hgb mindst x 1 om mdr samt ferritin. Der tilstræbes en Hgb på 5,5-6 mmol/l. Ved lav Ferritin (< 30= lav jerndepoter) tilrådes jern p.o.
• Vitamin tilskud + folinsyre
• Kontrol urinstix for blod evt. Urin til D+R
• Vaginal forløsning tilrådes, sectio på obstetrisk indikation. Spinal og epidural kan anvendes

Partus

• Vaginal forløsning tilrådes
• Sectio på obstetrisk indikation

Post partum

• Amning tilrådes
• Antikonception rådgivning: ”first line” anbefalinger: kobber spiral, Mirena® spiral, Implanon®, Mini-Pe®. ”Second line” anbefalinger (pga risiko for tromber): p-piller, vaginal ring, plaster antikonception

Fremgår af ovenstående.

Tilbage til top

1. Pavord S, Myers B, Robinson S, Allard S, Strong J, Oppenheimer C. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol 2012;156:588-600.
2. Krafft Alexander. Iron supplementation in pregnancy BMJ 2013; 347:f4399
3. Haider Batool A, Olofin Ibironke, Wang Molin, Spiegelman Donna, Ezzati Majid, Fawzi Wafaie W et al. Anaemia, prenatal iron use, and risk of adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis BMJ 2013; 346:f3443
4. Daily oral iron supplementation during pregnancy (Review) 510 Copyright © 2012 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
5. Bashiri A, Burstein E, Sheiner E, Mazor M (2003) Anaemia during pregnancy and treatment with intravenous iron: review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 110:2–7
6. van den Broek NR, Letsky EA, White SA, Shenkin A. Iron status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol. 1998 Dec;103(3):817–24.
7. al-Momen AK, al-Meshari A, al-Nuaim L, Saddique A, Abotalib Z,Khashogji T et al (1996) Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 69:121–124
8. al-Ragip A, Unlubilgin E, Kandemir O, Yalvac S, Cakir L, Haberal A (2005) Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a randomized trial. Obstet Gynecol 106:1335–1340
9. Hallak M, Sharon A, Duikman R, Auslender R, Abramovici H (1997) Supplementing iron intravenously in pregnancy. A way to avoid blood transfusions. J Reprod Med 42:99–103
10. N. Milman, J. Hertz  (2010) Graviditet og jern profylakse. --hvordan og hvilken dosis? Ugesk Laeger 172/6:433-436
11. Milman N (2011) Iron in pregnancy: How do we secure an appropriate iron status in the mother and child?Ann Nutr Metab. 2011;59(1):50-4
12. N Milman (2008) Prepartum anaemi: pevention and treatment. Ann Hematol 87:949-959
13. WHO (2011) Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of  severity. WHO/NMH/NHD/MNM/11.1. Link http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf
14. Sundhedsstyrelsen (2009): Screening af gravide indvandrere for hæmoglobinopati – en medicinsk 2009.pdf
15. Surbek DV, Glanzmann R, Nars PW, Holzgreve W. Pregnancy and lactation in homozygous beta-thalassemia major. J Perinat Med. 1998;26(3):240-3.
16. Froessler B, Collingwood J, Hodyl NA, Dekker G. Intravenous ferric carboxymaltose for anaemia in pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth. 2014 Mar 25;14:115.
17. C Nelson-Piercy (2002) Handbook of Obstetric Medicine Second Edition. Chapter 14, page 250-259.    
18. Williams Obstetrics (2009) 23rd  Edition. Mc Graw-Hill Chapter 51 page 1079-1103
19. J Howard,  E Oteng-Ntim  (2012) The obstetric management of sickle cell disease. Best Pract Res Clin Gynaecol 26(1):25-36

Øvrige links

1. Arija V, Fargas F, March G, Abajo S, Basora J, Canals J, et al. Adapting iron dose supplementation in pregnancy for greater effectiveness on mother and child health: protocol of the ECLIPSES randomized clinical trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2014;14:33.
2. Holm C, Thomsen LL, Norgaard A, Langhoff-Roos J. Intravenous iron isomaltoside 1000 administered by high single-dose infusions or standard medical care for the treatment of fatigue in women after postpartum haemorrhage: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 14;16:5. doi: 10.1186/1745-6215-16-5.
3. Uptodate: Stanley L Schrier, MD, Professor Stanford University ”Anemia caused by low iron”
4. Kenneth A Bauer, MD “Hematologic changes in prenancy”. Greentop guideline march 2014 “ Management of Beta Thalassaemia in pregnancy” RCOG
5. Vejledning om blodtransfusion: retsinformation.dk - VEJ nr. 9038 af 15/01/2015 (Transfusionsvejledningen)

Tilbage til top

 

Tilbage til top